Улучшение диагностики дисплазии шейки матки (IDEAL)

Рак шейки матки является четвертым наиболее распространенным видом рака у женщин во всем мире и составляет примерно 7% всех новых случаев рака у женщин. Для снижения бремени болезни решающее значение имеет точная и своевременная диагностика предраковых поражений шейки матки.

Цель:

Целью данного исследования является оценка того, может ли оптимизация существующих процедур улучшить диагностику предраковых поражений шейки матки.

Исследование направлено на:

1. Инициировать двойное слепое исследование, чтобы выяснить, можно ли улучшить диагностику предраковых поражений шейки матки у пожилых женщин в возрасте ≥ 50 лет путем предварительной обработки вагинальным эстрогеном перед кольпоскопическим исследованием.

Фон:

В Дании около 400 женщин ежегодно диагностируют рак шейки матки, и около 15 000 женщин диагностируют и лечат предраковые поражения шейки матки. Рак шейки матки можно предотвратить с помощью вакцинации против ВПЧ и скрининга, однако показатели заболеваемости остаются на прежнем уровне. Рак шейки матки вызывается инфекцией вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого риска, который является распространенным заболеванием, передающимся половым путем, с пожизненным риском >80%. У 10-15% инфицированных женщин инфекция становится персистирующей и может вызывать предраковые поражения (цервикальная интраэпителиальная неоплазия, ЦИН). CIN классифицируется в зависимости от тяжести (CIN1, CIN2 и CIN3) и может прогрессировать и перерасти в рак, если его не лечить. Классификация CIN диктует курс лечения, и в большинстве случаев CIN2 или хуже (CIN2+) рекомендуется хирургическое лечение (конусная биопсия). Для выявления предраковых поражений всех женщин в возрасте от 23 до 64 лет в Дании приглашают на скрининг с помощью цитологического исследования шейки матки или теста на ВПЧ каждые три года или пять лет. Цитологический образец шейки матки классифицируется как легкий (плоскоклеточное внутриэпителиальное поражение низкой степени, LSIL) или от умеренного до тяжелого (плоскоклеточное внутриэпителиальное поражение высокой степени, HSIL). ASCUS — это термин, используемый для описания атипичных плоскоклеточных клеток шейки матки неопределенного значения. Аномальный скрининговый образец приводит к направлению на дальнейшее обследование с помощью кольпоскопии. Это позволяет тщательно визуализировать шейку матки для выявления подозрительных поражений и сбора биоптатов шейки матки.

Диагностика предраковых поражений шейки матки:

Кольпоскопия является важнейшим диагностическим инструментом для выявления предраковых поражений шейки матки и, таким образом, профилактики рака шейки матки. Область на шейке матки, где развиваются предраковые поражения и рак, называется зоной трансформации (ЗТ), а плоскостолбчатое соединение (СКС) относится к внутреннему краю ЗЗ. ТЗ классифицируется как тип 1, 2 или 3 в зависимости от видимости всей или части верхней границы SCJ, которая либо полностью видна (TZ1), частично видна (TZ2), либо не видна (TZ3). Для проведения оптимального обследования и постановки правильного диагноза врачу необходимо идентифицировать ТЗ. Однако процедура кольпоскопии может быть сложной и малоэффективной, особенно у женщин пожилого возраста из-за естественных возрастных изменений шейки матки. После менопаузы ТЗ втягивается в цервикальный канал, что затрудняет визуализацию ГПЯ и ТЗ и делает кольпоскопию неадекватной. Предыдущие исследования выявили неадекватность кольпоскопии в 30-97% случаев, увеличиваясь с возрастом. Следовательно, это увеличивает риск развития рака из-за задержки диагностики, а также риск прохождения нескольких обследований кольпоскопии или чрезмерного лечения конусной биопсией (таким образом, также риски, связанные с хирургией), вызывая неблагоприятные психологические последствия до того, как будет поставлен окончательный диагноз. . Отсутствует доказательная практика в отношении того, как, особенно пожилые женщины, должны обследоваться и наблюдаться в случае неадекватных кольпоскопических исследований. Это вызывает серьезную озабоченность общественного здравоохранения, поскольку у пожилых женщин чаще диагностируют запущенный рак шейки матки с более высокой смертностью из-за позднего прогноза и более быстрого прогрессирования заболевания. Кроме того, ожидается, что в будущем эта группа пожилых женщин увеличится из-за увеличения ожидаемой продолжительности жизни женщин и расширения программ скрининга рака шейки матки в некоторых странах, включая Данию.

Оптимизация кольпоскопических показателей:

Несколько исследований с ограниченным размером выборки (от 35 до 50 участников) показали, что предварительная обработка эстрогенами перед кольпоскопией может улучшить визуализацию ТЗ и, следовательно, улучшить диагностику у пожилых женщин. Однако качество предыдущих исследований далеко от адекватного и сопоставимого. Кроме того, кроме возраста, также не описаны факторы риска (например, предшествующая дисплазия) по типу ТЗ как 1, 2 или 3.

Гипотезы для этого исследования:

• Лечение вагинальным эстрогеном перед кольпоскопией улучшит результаты кольпоскопии у женщин в возрасте ≥ 50 лет по сравнению со стандартной процедурой без лечения.

Материал и методы:

Исследование будет организовано как рандомизированное контролируемое двойное слепое многоцентровое исследование. Запись будет осуществляться в отделениях гинекологии в Дании (города: Раннерс, Хернинг, Хорсенс и Оденсе). Подходящие женщины будут записаны на кольпоскопию, как обычно. Используя Датский национальный реестр пациентов, исследователи смогут идентифицировать женщин, направленных на кольпоскопию, и собирать соответствующие данные о пациентах. Это будет объединено с данными из общенационального Датского банка данных патологии, который предоставит гистопатологические результаты биопсии. Кольпоскопическое исследование будет проводиться медсестрами и врачами, которые обычно проводят кольпоскопию. Stata версии 16 будет использоваться для анализа данных, а данные будут храниться в базе данных RedCap. Протокол исследования будет подготовлен в деталях. Отчет об испытании будет соответствовать рекомендациям CONSORT и составлен в соответствии с рекомендациями STARD 2015.

Подходящие женщины будут рандомизированы 1: 1 перед обследованием:

А) Предварительное лечение вагинальным применением эстрогена по 30 мкг один раз в день каждую ночь в течение 14 дней.

Б) Плацебо с вагинальным применением без эстрогена один раз в день каждую ночь в течение 14 дней.

Исследуемые препараты будут отправлены женщинам по почте после получения информированного согласия в письменной форме и по телефону. Кольпоскопия будет проводиться в соответствии с действующими процедурами и датскими национальными рекомендациями (DSOG). Все биопсии будут собраны в одну пробирку для гистопатологической оценки. Пациентов после обследования попросят оценить возможный дискомфорт, испытанный во время обследования, и возможные побочные эффекты предварительного лечения.

Статистическое рассмотрение:

Предполагая, что ТЗ будет виден у 54% женщин в возрасте ≥ 50 лет в группе, получавшей плацебо, и у 81% в группе, получавшей предварительное лечение эстрогенами, исследователи смогут обнаружить улучшение видимости ТЗ на 50% или выше. Эта оценка улучшения была основана на предыдущих исследованиях, а также на клинически значимом пороге. Таким образом, при мощности 90% и значении альфа 5% потребуется размер выборки из 62 женщин в каждой группе. Чтобы допустить нарушение протокола на 20%, в каждую группу будет включено 75 женщин. После набора примерно 30 женщин в каждую группу будет проведен промежуточный анализ.

Осуществимость и этика:

Выбранные гинекологические отделения получают большое количество направлений для этой группы пациентов, что обеспечит большой охват. Об исследовании будет сообщено в Датское агентство по защите данных, Комитет региона Центральной Дании по этике биомедицинских исследований и Управление здравоохранения Дании (Danish Medicine Agency), а также оно будет зарегистрировано как клиническое испытание (www.clinicaltrials.gov). Подразделение GCP будет контролировать проект. Информация о проекте будет предоставлена ​​женщинам в устной и письменной форме, и они должны понимать датский язык, чтобы принять данную информацию до участия. Вся информация будет обезличена перед анализом. Участие в исследовании не повлияет на лечение женщин. Доза эстрогена находится в пределах общеизвестных стандартных рекомендаций с минимальным побочным эффектом. Он широко используется и рекомендуется гинекологами женщинам в возрасте ≥50 лет.