Verbesserung der Diagnostik bei zervikaler Dysplasie (IDEAL)

Gebärmutterhalskrebs ist weltweit die vierthäufigste Krebsart bei Frauen und macht etwa 7 % aller neuen Krebserkrankungen bei Frauen aus. Um die Krankheitslast zu reduzieren, ist eine genaue und rechtzeitige Diagnose von präkanzerösen Läsionen des Gebärmutterhalses von entscheidender Bedeutung.

Ziel:

Das Ziel dieser Studie ist es zu bewerten, ob die Optimierung der derzeitigen Verfahren die Diagnose präkanzeröser zervikaler Läsionen verbessern kann.

Die Studie zielt darauf ab:

1. Initiieren Sie eine Doppelblindstudie, um zu untersuchen, ob die Diagnose zervikaler Krebsvorstufen bei älteren Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren verbessert werden kann, indem vor der kolposkopischen Untersuchung eine Vorbehandlung mit vaginalem Östrogen durchgeführt wird.

Hintergrund:

In Dänemark wird jährlich bei etwa 400 Frauen Gebärmutterhalskrebs diagnostiziert, und bei etwa 15.000 Frauen werden Krebsvorstufen des Gebärmutterhalses diagnostiziert und behandelt. Gebärmutterhalskrebs ist durch HPV-Impfung und Screening vermeidbar, doch die Inzidenzraten stagnieren. Gebärmutterhalskrebs wird durch eine Infektion mit einem humanen Papillomavirus (HPV) mit hohem Risiko verursacht, einer häufigen sexuell übertragbaren Krankheit mit einem Lebenszeitrisiko von >80 %. Bei 10-15 % der infizierten Frauen wird die Infektion persistierend und kann präkanzeröse Läsionen (Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN) verursachen. CIN wird nach Schweregrad (CIN1, CIN2 und CIN3) eingestuft und kann unbehandelt fortschreiten und sich zu Krebs entwickeln. Die Klassifikation von CIN bestimmt den Behandlungsverlauf, und eine chirurgische Behandlung (Zapfenbiopsie) wird in den meisten Fällen von CIN2 oder schlimmer (CIN2+) empfohlen. Um präkanzeröse Läsionen zu identifizieren, werden alle 23-64-jährigen Frauen in Dänemark alle drei oder fünf Jahre zu einem Screening mit einer zervikalen Zytologieprobe oder einem HPV-Test eingeladen. Die zervikale Zytologieprobe wird als leicht (niedriggradige intraepitheliale Plattenepithelläsion, LSIL) oder mittelschwer bis schwer (hochgradige intraepitheliale Plattenepithelläsion, HSIL) klassifiziert. ASCUS ist ein Begriff, der verwendet wird, um atypische zervikale Plattenepithelzellen von unbestimmter Bedeutung zu beschreiben. Eine auffällige Screening-Probe führt zu einer Überweisung zur weiteren Untersuchung durch Kolposkopie. Es ermöglicht eine genaue Visualisierung des Gebärmutterhalses, um verdächtige Läsionen zu erkennen, und die Entnahme von Zervixbiopsien.

Diagnostik zervikaler Präkanzerosen:

Die Kolposkopie ist das wichtigste diagnostische Instrument zur Erkennung zervikaler Krebsvorstufen und damit zur Vorbeugung von Gebärmutterhalskrebs. Der Bereich am Gebärmutterhals, in dem sich präkanzeröse Läsionen und Krebs entwickeln, wird als Transformationszone (TZ) bezeichnet, und die Plattenepithel-Kreuzung (SCJ) bezieht sich auf den inneren Rand der TZ. Die TZ wird als Typ 1, 2 oder 3 entsprechend der Sichtbarkeit der gesamten oder eines Teils der oberen Grenze der SCJ klassifiziert, die entweder vollständig sichtbar (TZ1), teilweise sichtbar (TZ2) oder nicht sichtbar (TZ3) gefunden wird. Um eine optimale Untersuchung durchzuführen und eine korrekte Diagnose zu erhalten, ist es für den Arzt unerlässlich, die TZ zu identifizieren. Das Kolposkopie-Verfahren kann jedoch eine Herausforderung darstellen und schneidet schlecht ab, insbesondere bei älteren Frauen aufgrund natürlicher altersbedingter Veränderungen des Gebärmutterhalses. Nach der Menopause zieht sich der TZ in den Zervikalkanal zurück, was die Visualisierung des SCJ und des TZ erschwert, wodurch die Kolposkopie-Untersuchung unzureichend wird. Frühere Studien zeigten eine unzureichende Kolposkopie bei bis zu 30-97 %, mit zunehmendem Alter. Folglich erhöht dies das Risiko, aufgrund einer Diagnoseverzögerung an Krebs zu erkranken, aber auch das Risiko, sich mehreren Kolposkopieuntersuchungen oder einer Überbehandlung durch eine Zapfenbiopsie zu unterziehen (und damit auch die Risiken im Zusammenhang mit einer Operation), was zu negativen psychologischen Folgen führt, bevor eine endgültige Diagnose gestellt wird . Es fehlt an evidenzbasierter Praxis, wie insbesondere ältere Frauen bei insuffizienten kolposkopischen Untersuchungen untersucht und nachbeobachtet werden sollten. Dies ist ein bemerkenswertes Problem für die öffentliche Gesundheit, da bei älteren Frauen aufgrund der späten Prognose und des schnelleren Fortschreitens der Krankheit mit größerer Wahrscheinlichkeit fortgeschrittener Gebärmutterhalskrebs mit höherer Sterblichkeit diagnostiziert wird. Darüber hinaus wird erwartet, dass diese Gruppe älterer Frauen in Zukunft aufgrund der steigenden Lebenserwartung von Frauen und aufgrund der Ausweitung der Früherkennungsprogramme für Gebärmutterhalskrebs in einigen Ländern, einschließlich Dänemark, zunehmen wird.

Optimierung der kolposkopischen Leistung:

Einige Studien mit begrenzter Stichprobengröße (zwischen 35 und 50 Teilnehmern) legen nahe, dass eine Vorbehandlung mit Östrogen vor der Kolposkopie die Visualisierung von TZ und folglich die Diagnostik bei älteren Frauen verbessern kann. Allerdings ist die Qualität der bisherigen Studien bei weitem nicht ausreichend und vergleichbar. Außerdem sind außer dem Alter auch keine Risikofaktoren beschrieben (z.B. frühere Dysplasie) in Bezug auf den TZ-Typ als 1, 2 oder 3.

Hypothesen für diese Studie:

• Die Behandlung mit vaginalem Östrogen vor der Kolposkopie verbessert die Leistung der Kolposkopie bei Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren im Vergleich zum Standardverfahren, bei dem es sich nicht um eine Behandlung handelt.

Material und Methoden:

Die Studie wird als randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multizentrische Studie konzipiert. Die Einschreibung erfolgt an den Abteilungen für Gynäkologie in Dänemark (Städte: Randers, Herning, Horsens und Odense). Berechtigte Frauen werden wie gewohnt für die Kolposkopie gebucht. Durch die Verwendung des dänischen nationalen Patientenregisters können die Ermittler Frauen identifizieren, die zur Kolposkopie überwiesen werden, und relevante Patientendaten sammeln. Diese werden mit Daten aus der landesweiten dänischen Pathologiedatenbank kombiniert, die die histopathologischen Ergebnisse der Biopsien liefern wird. Die kolposkopische Untersuchung wird von Krankenschwestern und Ärzten durchgeführt, die routinemäßig Kolposkopien durchführen. Stata Version 16 wird für die Datenanalyse verwendet und die Daten werden in der RedCap-Datenbank gespeichert. Ein detailliertes Studienprotokoll wird erstellt. Der Bericht über die Studie wird den CONSORT-Richtlinien entsprechen und gemäß den STARD-2015-Richtlinien berichtet werden.

Geeignete Frauen werden vor der Untersuchung 1:1 randomisiert mit entweder:

A) Vorbehandlung mit vaginaler Anwendung von Östrogen 30 Mikrogramm einmal täglich jede Nacht für 14 Tage.

B) Placebo mit vaginaler Anwendung ohne Östrogen einmal täglich jede Nacht für 14 Tage.

Die Studienmedikation wird den Frauen nach schriftlicher und telefonischer Einverständniserklärung zugesandt. Die Kolposkopie-Untersuchung wird gemäß den aktuellen Verfahren und den dänischen nationalen Richtlinien (DSOG) durchgeführt. Alle Biopsien werden zur histopathologischen Auswertung in einem Röhrchen gesammelt. Die Patienten werden nach der Untersuchung gebeten, mögliche Beschwerden während der Untersuchung und mögliche Nebenwirkungen der Vorbehandlung zu bewerten.

Statistische Betrachtung:

Unter der Annahme, dass die TZ bei 54 % der Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren in der Placebo-Gruppe und bei 81 % in der Östrogen-Vorbehandlungsgruppe sichtbar sein wird, werden die Prüfärzte in der Lage sein, eine Verbesserung der Sichtbarkeit von TZ von 50 % oder zu erkennen über. Diese Schätzung der Verbesserung basierte auf früheren Untersuchungen und auch auf einen klinisch relevanten Schwellenwert. Bei einer Power von 90 % und einem Alpha-Wert von 5 % ist also eine Stichprobengröße von 62 Frauen in jeder Gruppe erforderlich. Um eine Protokollverletzung von 20 % zu berücksichtigen, werden 75 Frauen in jede Gruppe aufgenommen. Nach der Aufnahme von etwa 30 Frauen in jede Gruppe wird eine Interrim-Analyse durchgeführt.

Machbarkeit und Ethik:

Die ausgewählten gynäkologischen Abteilungen erhalten für diese Patientengruppe eine große Anzahl von Überweisungen, was für eine große Immatrikulation sorgen wird. Die Studie wird der dänischen Datenschutzbehörde, dem Ausschuss für Ethik der biomedizinischen Forschung der Region Mitteldänemark und der dänischen Gesundheitsbehörde (dänische Arzneimittelbehörde) gemeldet und auch als klinische Studie registriert (www.clinicaltrials.gov). Die GCP-Einheit wird das Projekt betreuen. Projektinformationen werden den Frauen mündlich und schriftlich gegeben, und sie müssen Dänisch verstehen, um die gegebenen Informationen vor der Teilnahme zu akzeptieren. Alle Informationen werden vor der Analyse anonymisiert. Die Teilnahme an der Studie hat keine Konsequenzen für die Behandlung der Frauen. Die Östrogendosis liegt innerhalb der bekannten Standardempfehlung, mit einem Minimum an Nebenwirkungen. Es wird häufig verwendet und von Gynäkologen für Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren empfohlen.