Förbättring av diagnostik vid cervikal dysplasi (IDEAL)

Livmoderhalscancer är den fjärde vanligaste cancerformen hos kvinnor i världen och utgör cirka 7 % av alla nya cancerformer hos kvinnor. För att minska sjukdomsbördan är korrekt och snabb diagnos av cervikala precancerösa lesioner avgörande.

Syfte:

Syftet med denna studie är att utvärdera om optimering av nuvarande procedurer kan förbättra diagnosen av precancerösa cervikala lesioner.

Studien syftar till att:

1. Inled en dubbelblind studie för att undersöka om diagnosen av cervikala precancerösa lesioner kan förbättras bland äldre kvinnor i åldern ≥ 50 år, genom att tillhandahålla förbehandling med vaginalt östrogen före den kolposkopiska undersökningen.

Bakgrund:

I Danmark diagnostiseras cirka 400 kvinnor med livmoderhalscancer årligen, och cirka 15 000 kvinnor diagnostiseras och behandlas med cervikala precancerösa lesioner. Livmoderhalscancer kan förebyggas genom HPV-vaccination och screening, men incidensen har stagnerat. Livmoderhalscancer orsakas av en infektion med ett högrisk humant papillomvirus (HPV), som är en vanlig sexuellt överförbar sjukdom, med en livstidsrisk på >80 %. Hos 10-15 % av de infekterade kvinnorna blir infektionen ihållande och kan orsaka precancerösa lesioner (Cervical Intraepitelial Neoplasia, CIN). CIN graderas efter svårighetsgrad (CIN1, CIN2 och CIN3), och kan utvecklas och utvecklas till cancer om den inte behandlas. Klassificeringen av CIN dikterar behandlingsförloppet, och kirurgisk behandling (konbiopsi) rekommenderas i de flesta fall av CIN2 eller värre (CIN2+). För att identifiera precancerösa lesioner inbjuds alla 23-64-åriga kvinnor i Danmark till screening med ett cervikalt cytologiprov eller ett HPV-test vart tredje eller femte år. Det cervikala cytologiprovet klassificeras som mild (låggradig skivepitelskada, LSIL) eller måttlig till svår (höggradig skivepitelskada, HSIL). ASCUS är en term som används för att beskriva atypiska cervikala skivepitelceller av obestämd betydelse. Ett onormalt screeningprov resulterar i en remiss för vidare undersökning med kolposkopi. Det möjliggör en nära visualisering av livmoderhalsen för att upptäcka misstänkta lesioner och insamling av livmoderhalsbiopsier.

Diagnostik av cervikala precancerösa lesioner:

Kolposkopi är det viktigaste diagnostiska verktyget för att upptäcka cervikala precancerösa lesioner och därmed förebygga livmoderhalscancer. Området på livmoderhalsen där precancerösa lesioner och cancer utvecklas kallas transformationszonen (TZ), och squamocolumnar junction (SCJ) hänvisar till den inre marginalen av TZ. TZ klassificeras som typ 1, 2 eller 3 enligt sikten för hela eller delar av den övre gränsen för SCJ, som antingen befinns helt synlig (TZ1), delvis synlig (TZ2) eller inte synlig (TZ3). För att utföra optimal undersökning och få en korrekt diagnos är det viktigt för läkaren att identifiera TZ. Kolposkopiproceduren kan dock vara utmanande och fungerar dåligt, särskilt bland äldre kvinnor på grund av naturliga åldersrelaterade förändringar i livmoderhalsen. Efter klimakteriet dras TZ in i livmoderhalskanalen, vilket gör visualisering av SCJ och TZ svårt, vilket gör kolposkopiundersökningen otillräcklig. Tidigare studier avslöjade otillräcklig kolposkopi hos upp till 30-97 %, vilket ökade med åldern. Följaktligen ökar detta risken för att utveckla cancer på grund av diagnostisk fördröjning, men också risken att genomgå flera kolposkopiundersökningar eller överbehandling med en konbiopsi (därmed även riskerna relaterade till operation), vilket orsakar negativa psykologiska utfall, innan en slutlig diagnos uppnås. . Evidensbaserad praxis saknas på hur, särskilt äldre kvinnor ska undersökas och följas upp vid otillräckliga kolposkopiska undersökningar. Detta är ett anmärkningsvärt folkhälsoproblem, eftersom äldre kvinnor är mer benägna att diagnostiseras med avancerad livmoderhalscancer med högre dödlighet, på grund av sen prognos och snabbare sjukdomsprogression. Dessutom förväntas denna grupp av äldre kvinnor öka i framtiden, på grund av den ökande förväntade livslängden för kvinnor och på grund av förlängningarna av screeningprogrammen för livmoderhalscancer i vissa länder, inklusive Danmark.

Optimera den kolposkopiska prestandan:

Ett fåtal studier med begränsad provstorlek (som sträcker sig mellan 35 och 50 deltagare) antydde att förbehandling med östrogen före kolposkopi kan förbättra visualiseringen av TZ och följaktligen förbättra diagnostiken hos äldre kvinnor. Kvaliteten på de tidigare studierna är dock långt ifrån tillräcklig och jämförbar. Förutom ålder finns det dessutom inga riskfaktorer beskrivna (t.ex. tidigare dysplasi) med avseende på typen av TZ som 1, 2 eller 3.

Hypoteser för denna studie:

• Behandling med vaginalt östrogen före kolposkopi kommer att förbättra kolposkopiprestanda hos kvinnor i åldern ≥ 50 år jämfört med standardprocedur som inte är behandling.

Material och metoder:

Studien kommer att utformas som en randomiserad kontrollerad dubbelblind multicenterstudie. Inskrivning kommer att göras på gynekologiska institutioner i Danmark (städer: Randers, Herning, Horsens och Odense). Berättigade kvinnor kommer att bokas för kolposkopi som vanligt. Genom att använda det danska nationella patientregistret kommer utredarna att kunna identifiera kvinnor som remitteras till kolposkopi och samla in relevant patientdata. Detta kommer att kombineras med data från den rikstäckande danska patologidatabanken, som kommer att tillhandahålla de histopatologiska resultaten av biopsierna. Den kolposkopiska undersökningen kommer att utföras av sjuksköterskor och läkare som rutinmässigt utför kolposkopier. Stata version 16 kommer att användas för dataanalys och data kommer att lagras i RedCap-databasen. Ett studieprotokoll kommer att utarbetas i detalj. Rapporten från försöket kommer att överensstämma med CONSORT-riktlinjerna och rapporteras enligt STARD 2015-riktlinjerna.

Kvalificerade kvinnor kommer att randomiseras 1:1 före undersökning med antingen:

A) Förbehandling med vaginal applicering av östrogen 30 mikrogram en gång om dagen varje natt i 14 dagar.

B) Placebo med vaginal applicering utan östrogen en gång om dagen varje natt i 14 dagar.

Studiemedicin kommer att skickas till kvinnorna efter att ha fått skriftligt och telefonsamtycke. Kolposkopiundersökningen kommer att utföras enligt gällande rutiner och de danska nationella riktlinjerna (DSOG). Alla biopsier kommer att samlas in i ett rör för histopatologisk utvärdering. Patienterna kommer efter undersökning att uppmanas att bedöma eventuellt obehag som upplevts under undersökningen och eventuella biverkningar av förbehandlingen.

Statistisk övervägande:

Om man antar att TZ kommer att vara synligt hos 54 % av kvinnorna i åldern ≥ 50 år i gruppen som får placebo och 81 % i gruppen som fick östrogen före behandling, kommer utredarna att kunna upptäcka en förbättring av TZs synlighet på 50 % eller ovan. Denna förbättringsuppskattning baserades på tidigare forskning, och även med hänvisning till en kliniskt relevant tröskel. Med en styrka på 90 % och ett alfavärde på 5 % krävs alltså en urvalsstorlek på 62 kvinnor i varje grupp. För att möjliggöra ett protokollbrott på 20 % kommer 75 kvinnor att ingå i varje grupp. Efter inskrivning av cirka 30 kvinnor i varje grupp kommer en interrimanalys att utföras.

Genomförbarhet och etik:

De utvalda gynekologiska avdelningarna får ett stort antal remisser för denna patientgrupp, vilket säkerställer en stor inskrivning. Studien kommer att rapporteras till den danska dataskyddsmyndigheten, Region Midtjyllands kommitté för biomedicinsk forskningsetik och den danska hälsomyndigheten (Danish Medicine Agency), och även registreras som en klinisk prövning (www.clinicaltrials.gov). GCP-enheten kommer att övervaka projektet. Projektinformation kommer att ges till kvinnorna muntligt och skriftligt, och de måste förstå danska för att acceptera given information innan de deltar. All information kommer att anonymiseras innan analys. Deltagande i studien kommer inte att få några konsekvenser för behandlingen av kvinnorna. Dosen av östrogen ligger inom den välkända standardrekommendationen, med ett minimum av biverkningar. Det används i stor utsträckning och rekommenderas av gynekologer till kvinnor i åldern ≥50 år.