上咽頭がんにおける誘導ゲムシタビンおよびシスプラチン対ゲムシタビン、シスプラチン、ペンブロリズマブおよびベバシズマブ（GPPB）の第II相ランダム化試験
調査の概要
詳細な説明
NPC はシンガポールと中国南部で風土病であり、中国南部の人々は世界中で NPC の発生率が最も高い。
上咽頭がんは通常、T3-4 または N2-3 リンパ節状態を伴う局所進行 III または IV 期の疾患として現れます。局所進行 NPC 患者の標準治療は、シスプラチン化学療法と放射線療法の併用です。 しかし、かなりの割合の患者 (ほとんどの無作為化第 III 相研究で約 30%) が依然として再発し、NPC からの生存が危うくなっています。 これは特にステージ IVA、T4 または N3 NPC の患者に当てはまります。 新たな証拠は、導入化学療法が同時化学放射線療法と統合された場合、この患者グループの患者の生存率を改善することを示唆しています。 メタアナリシスはまた、導入化学療法の追加が全生存期間を改善し、局所領域および遠隔障害を減少させることを示しました。
血管内皮増殖因子 (VEGF)/VEGF 受容体-2 軸の調節不全は、NPC を含む多くの癌の特徴です。 VEGF 発現の上昇は、過透過性で曲がりくねった毛細血管により組織化されていない腫瘍血管新生を促進します。 さらに、VEGF の腫瘍発現は、免疫寛容を直接的に、また低酸素メカニズムを介して促進します.11 VEGF/VEGFR-2 軸は、VEGF-A に結合し、リガンド受容体結合を防止するヒト化モノクローナル抗体ベバシズマブで阻害できます。
NPC は EBV 抗原の発現に関連し、顕著な炎症性浸潤 (炎症性免疫表現型) を特徴とするため、NPC における免疫チェックポイント阻害剤の効果を研究することに大きな関心が寄せられています。 最近、シスプラチンとゲムシタビンへの 2 つの抗 PD1 モノクローナル抗体、トリパリマブ 12 とカムレリズマブ 13 の追加が、中国本土で実施された 2 つの第 III 相試験で研究されました。 両方の研究で、シスプラチン/ゲムシタビン化学療法に抗 PD1 療法を追加すると、転移性または再発性 NPC を有する未治療患者の奏効率、PFS、および奏効期間が改善されることが実証されました。
研究者らは、ベバシズマブの有無にかかわらずペムブロリズマブを評価する先行研究を実施しました。 予備分析では、ペムブロリズマブ単独群と比較して、ペムブロリズマブにベバシズマブを追加した場合の奏効率が高く、新しい安全性シグナルは見られませんでした。 重要なことに、ヒトにおける抗血管新生療法および抗 PD1 療法の副作用は、細胞傷害性化学療法と重複していません。 これを考慮して、ステージ III-IVA の局所進行 EBER 陽性上咽頭癌患者を対象に、導入シスプラチン、ゲムシタビン、ベバシズマブ、ペムブロリズマブを標準治療群 (導入シスプラチンとゲムシタビン) と比較する非盲検第 II 相ランダム化比較試験を実施しています。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Wan Qin Chong, MBBS, MRCP, M Med
- 電話番号：6772 4614
- メール：wan_qin_chong@nuhs.edu.sg
研究場所
-
-
-
Singapore、シンガポール
- 募集
- National University Hospital
-
コンタクト：
- Wan Qin Chong, MBBS, MRCP, MMed
- 電話番号：6772 4614
- メール：wan_qin_chong@nuhs.edu.sg
-
主任研究者：
- Wan Qin Chong
-
副調査官：
- Robert John Walsh
-
副調査官：
- Rachel Wong
-
副調査官：
- Kenneth Sooi
-
副調査官：
- Silvana Wijaya
-
副調査官：
- Jerold Low
-
副調査官：
- Joshua Tay
-
副調査官：
- Donovan Eu
-
副調査官：
- Boon Cher Goh
-
副調査官：
- Ross Soo
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 参加者 (または、該当する場合は法的に認められた代理人) は、試験について書面による同意を提供します。
- -組織学的または細胞学的に非角化性鼻咽頭癌（NPC）の診断が確認されたインフォームドコンセントに署名した日に少なくとも21歳の参加者。
- -RECIST 1.1に基づいて測定可能な疾患を持っています。
- -米国がん合同委員会（AJCC）第8版基準による腫瘍ステージIII（T3N0およびT3N1を除く）またはIVA。
EBV でエンコードされた small RNA in situ ハイブリダイゼーション (EBER in situ ハイブリダイゼーション [ISH]) アッセイにより、ローカルまたは中央で EBV 陽性 NPC を決定しました。 EBV 陽性状態が EBER ISH アッセイによって以前に決定されている場合は、再検査は必要ありません。
注: EBER ISH アッセイによる EBV 状態が以前に決定されていない場合は、アーカイブ組織からの腫瘍組織を EBV 決定のために提出することができます。
- 事前の治療を受けていない
- -必須のトランスレーショナルリサーチ研究のために献血する意欲。
- -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1 である。
- 十分な臓器機能を持っている
女性の参加者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、次の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。
- -研究プロトコルの付録3で定義されている出産の可能性（WOCBP）の女性ではない、または
- -治療期間中および治験薬の最終投与後少なくとも120日間、治験プロトコルの付録3の避妊ガイダンスに従うことに同意するWOCBP。
- 男性参加者は、治療期間中および研究治療の最後の投与後少なくとも120日間、研究プロトコルの付録3に詳述されている避妊法を使用することに同意し、この期間中は精子の提供を控える必要があります。
除外基準:
- AJCC 第 8 版によってステージングされた T3N0 または T3N1 のステージ III NPC
- -化学療法、放射線療法、免疫療法または治験薬を含む以前の全身抗がん療法を受けている
- -治験薬の研究に現在参加している、または参加したことがある、または研究治療の初回投与前4週間以内に治験デバイスを使用した。
- -全身ステロイド療法（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当量）またはその他の形態の免疫抑制療法が必要な状態にある 試験治療の最初の投与前の14日以内。 吸入または局所ステロイドおよび副腎置換用量 <10 mg の毎日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。 患者は、局所、眼、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイドの使用が許可されています（全身吸収は最小限です）。 プレドニゾン相当量が 10 mg/日以下であっても、全身性コルチコステロイドの生理学的補充が許可されます。 予防（造影剤アレルギーなど）または非自己免疫疾患（接触アレルゲンによる遅延型過敏反応など）の治療のためのコルチコステロイドの短期投与は許可されています。
- -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例： 副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。
- -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴があるか、現在肺臓炎があります。
- -ベバシズマブまたはその成分のいずれかに過敏症があります。
-進行中の既知の追加の悪性腫瘍があるか、過去3年以内に積極的な治療が必要でした。
注：皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、尿路上皮癌の移行上皮癌、または上皮内癌（例： 治癒の可能性がある治療を受けた乳癌または子宮頸癌は除外されません。
- -全身療法を必要とする活動性感染症、または治癒しない深刻な創傷、潰瘍または骨折があります。
- コントロールされていない高血圧（3種類の降圧薬を使用しているにもかかわらず、拡張期血圧が90mmHgを下回らない、または収縮期血圧が150mmHgを超えている）。
- 心疾患の病歴：うっ血性心不全 > ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス II。活動性の冠動脈疾患 (不安定狭心症 [安静時の狭心症症状] または新規発症狭心症 [過去 3 か月以内に始まった] または過去 6 か月以内の心筋梗塞)。 -抗不整脈療法を必要とする心不整脈（β遮断薬またはジゴキシンが許可されています）。
- -NCI-CTCAEグレード3以上の持続性タンパク尿（> 3.5 g / 24時間、無作為尿サンプルの尿タンパク/クレアチニン比で測定）。
- -治験薬の開始前30日以内の臨床的に重大な出血（NCI-CTCAEグレード3以上）。
- -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、試験の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
- -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
- -妊娠中または授乳中、または妊娠または父親の子供を期待している 試験の予測期間内に、スクリーニング訪問から開始して、試験治療の最後の投与の120日後まで。
-無作為化/割り当て前の72時間以内に尿妊娠検査が陽性であるWOCBP（付録3を参照）。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
注: スクリーニング妊娠検査と試験治療の最初の投与との間に 72 時間が経過した場合、被験者が治験薬の投与を開始するには、別の妊娠検査 (尿または血清) を実施し、陰性でなければなりません。
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の病歴があります。 注: 地域の保健当局によって義務付けられていない限り、HIV 検査は必要ありません。
-B型肝炎の既知の病歴がある（B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性または既知の活性C型肝炎ウイルスとして定義される（HCV RNA [定性的]として定義される）感染が検出されます。
注: B 型肝炎および C 型肝炎の検査は、地域の保健当局によって義務付けられていない限り、必要ありません。
- -治験薬の最初の投与前の30日以内に生ワクチンを接種しました。 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹 (水痘)、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。
注: 注射用の季節性インフルエンザ ワクチンは、一般的に不活化ウイルス ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (Flu-Mist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：誘導シスプラチンとゲムシタビン
各治療サイクルは 3 週間です。
すべての患者は、研究の一環として 3 サイクルの導入化学療法を受け、その後、治験責任医師の裁量で、その後の同時化学放射線療法が考慮されます。
クロスオーバーは許可されていません。
|
1 日目: ゲムシタビン 1000mg/m2 静注 + シスプラチン 75mg/m2 静注 8 日目: ゲムシタビン 1000mg/m2 静注
|
|
実験的：導入化学療法 シスプラチン、ゲムシタビン、ベバシズマブ、ペムブロリズマブ
各治療サイクルは 3 週間です。
すべての患者は、研究の一環として 3 サイクルの導入化学療法を受け、その後、治験責任医師の裁量で、その後の同時化学放射線療法が考慮されます。
クロスオーバーは許可されていません。
|
-7 日目 (+/-1 日): IV ベバシズマブ 7.5mg/kg を生理食塩水で 30 分かけて希釈/m2 15 日目 (サイクル 1 および 2 のみ): 生理食塩水で希釈したベバシズマブ 7.5mg/kg を 30 分かけて静注
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
|---|---|
|
PERCIST 1.0を使用した評価の12週間でFDG PET全身スキャンを使用して評価された代謝完全反応
時間枠：3年まで
|
3年まで
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
固形腫瘍の奏効評価基準 (RECIST 1.1) を使用して評価された最良の客観的奏効率 (ORR)
時間枠：3年まで
|
3年まで
|
|
|
治療の開始から疾患の再発または死亡までの時間として定義される、患者の無病生存率 (DFS)。
時間枠：3年まで
|
3年まで
|
|
|
治療開始から死亡までの時間として定義される、患者の全生存期間。
時間枠：3年まで
|
3年まで
|
|
|
血漿 EBV DNA レベルと寛解導入療法に対する臨床反応との相関
時間枠：3年まで
|
3年まで
|
|
|
治療に関連する毒性を持つ参加者の数
時間枠：最大3年
|
誘導シスプラチンおよびゲムシタビンと比較して、誘導シスプラチン、ゲムシタビン、ペンブロリズマブ、ベバシズマブの安全性は、有害事象の一般的な用語基準（CTCAE）バージョン4.0
|
最大3年
|
協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, Duda DG, Jain RK. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):325-340. doi: 10.1038/nrclinonc.2018.29. Epub 2018 Mar 6.
- Petersson F. Nasopharyngeal carcinoma: a review. Semin Diagn Pathol. 2015 Jan;32(1):54-73. doi: 10.1053/j.semdp.2015.02.021. Epub 2015 Feb 25.
- Lee AW, Ma BB, Ng WT, Chan AT. Management of Nasopharyngeal Carcinoma: Current Practice and Future Perspective. J Clin Oncol. 2015 Oct 10;33(29):3356-64. doi: 10.1200/JCO.2015.60.9347. Epub 2015 Sep 8.
- Yu MC, Yuan JM. Epidemiology of nasopharyngeal carcinoma. Semin Cancer Biol. 2002 Dec;12(6):421-9. doi: 10.1016/s1044579x02000858.
- Zhang Y, Chen L, Hu GQ, Zhang N, Zhu XD, Yang KY, Jin F, Shi M, Chen YP, Hu WH, Cheng ZB, Wang SY, Tian Y, Wang XC, Sun Y, Li JG, Li WF, Li YH, Tang LL, Mao YP, Zhou GQ, Sun R, Liu X, Guo R, Long GX, Liang SQ, Li L, Huang J, Long JH, Zang J, Liu QD, Zou L, Su QF, Zheng BM, Xiao Y, Guo Y, Han F, Mo HY, Lv JW, Du XJ, Xu C, Liu N, Li YQ, Chua MLK, Xie FY, Sun Y, Ma J. Gemcitabine and Cisplatin Induction Chemotherapy in Nasopharyngeal Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Sep 19;381(12):1124-1135. doi: 10.1056/NEJMoa1905287. Epub 2019 May 31.
- Sun Y, Li WF, Chen NY, Zhang N, Hu GQ, Xie FY, Sun Y, Chen XZ, Li JG, Zhu XD, Hu CS, Xu XY, Chen YY, Hu WH, Guo L, Mo HY, Chen L, Mao YP, Sun R, Ai P, Liang SB, Long GX, Zheng BM, Feng XL, Gong XC, Li L, Shen CY, Xu JY, Guo Y, Chen YM, Zhang F, Lin L, Tang LL, Liu MZ, Ma J. Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase 3, multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1509-1520. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30410-7. Epub 2016 Sep 27.
- Wei WI, Sham JS. Nasopharyngeal carcinoma. Lancet. 2005 Jun 11-17;365(9476):2041-54. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66698-6.
- Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science. 2005 Jan 7;307(5706):58-62. doi: 10.1126/science.1104819.
- Yang Y, Qu S, Li J, Hu C, Xu M, Li W, Zhou T, Shen L, Wu H, Lang J, Hu G, Luo Z, Fu Z, Qu S, Feng W, Chen X, Lin S, Zhang W, Li X, Sun Y, Lin Z, Lin Q, Lei F, Long J, Hong J, Huang X, Zeng L, Wang P, He X, Zhang B, Yang Q, Zhang X, Zou J, Fang W, Zhang L. Camrelizumab versus placebo in combination with gemcitabine and cisplatin as first-line treatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma (CAPTAIN-1st): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1162-1174. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00302-8. Epub 2021 Jun 23.
- Chan KCA, Woo JKS, King A, Zee BCY, Lam WKJ, Chan SL, Chu SWI, Mak C, Tse IOL, Leung SYM, Chan G, Hui EP, Ma BBY, Chiu RWK, Leung SF, van Hasselt AC, Chan ATC, Lo YMD. Analysis of Plasma Epstein-Barr Virus DNA to Screen for Nasopharyngeal Cancer. N Engl J Med. 2017 Aug 10;377(6):513-522. doi: 10.1056/NEJMoa1701717.
- Mai HQ, Chen QY, Chen D, Hu C, Yang K, Wen J, Li J, Shi YR, Jin F, Xu R, Pan J, Qu S, Li P, Hu C, Liu YC, Jiang Y, He X, Wang HM, Lim WT, Liao W, He X, Chen X, Liu Z, Yuan X, Li Q, Lin X, Jing S, Chen Y, Lu Y, Hsieh CY, Yang MH, Yen CJ, Samol J, Feng H, Yao S, Keegan P, Xu RH. Toripalimab or placebo plus chemotherapy as first-line treatment in advanced nasopharyngeal carcinoma: a multicenter randomized phase 3 trial. Nat Med. 2021 Sep;27(9):1536-1543. doi: 10.1038/s41591-021-01444-0. Epub 2021 Aug 2.
- Zhang B, Li MM, Chen WH, Zhao JF, Chen WQ, Dong YH, Gong X, Chen QY, Zhang L, Mo XK, Luo XN, Tian J, Zhang SX. Association of Chemoradiotherapy Regimens and Survival Among Patients With Nasopharyngeal Carcinoma: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2019 Oct 2;2(10):e1913619. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.13619.
- Goel S, Duda DG, Xu L, Munn LL, Boucher Y, Fukumura D, Jain RK. Normalization of the vasculature for treatment of cancer and other diseases. Physiol Rev. 2011 Jul;91(3):1071-121. doi: 10.1152/physrev.00038.2010.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- NP01/04/21
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。