Randomizovaná studie fáze II s indukčním gemcitabinem a cisplatinou versus gemcitabin, cisplatina, pembrolizumab a bevacizumab (GPPB) u rakoviny nosohltanu

Kritéria pro zařazení:

1. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný souhlas se studiem.
2. Účastníci, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 21 let s histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózou nekeratinizujícího nazofaryngeálního karcinomu (NPC).
3. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1.
4. Stádium III nádoru (kromě T3N0 a T3N1) nebo IVA podle kritérií 8. vydání American Joint Committee on Cancer (AJCC).

5. Mít lokálně nebo centrálně stanoveno EBV-pozitivní NPC pomocí EBV-kódované malé RNA in situ hybridizace (EBER in situ hybridizace [ISH]). Pokud byl EBV-pozitivní stav již dříve stanoven testem EBER ISH, není nutné žádné opakované testování.

   Poznámka: Pokud nebyl dříve stanoven stav EBV pomocí testu EBER ISH, lze nádorovou tkáň z archivní tkáně předložit ke stanovení EBV.

6. Neabsolvoval žádnou předchozí léčbu
7. Ochota darovat krev pro povinné translační výzkumné studie.
8. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
9. Mít dostatečnou orgánovou funkci

10. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

    1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v příloze 3 protokolu studie NEBO
    2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 3 protokolu studie během období léčby a po dobu alespoň 120 dnů po poslední dávce studovaného léku.
11. Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v příloze 3 protokolu studie během období léčby a po dobu alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

1. Stage III NPC s T3N0 nebo T3N1 inscenované AJCC 8. vydání
2. Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně chemoterapie, radioterapie, imunoterapie nebo zkoumaných látek
3. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
4. Má stav vyžadující systémovou léčbu steroidy (> 10 mg ekvivalentů prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 14 dnů před první dávkou zkušební léčby. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky <10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Pacienti mohou používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když < nebo = 10 mg/den ekvivalentů prednisonu. Je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).
5. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
6. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
7. Má přecitlivělost na bevacizumab nebo na kteroukoli jeho složku.

8. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let.

   Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže, karcinomem přechodných buněk uroteliálního karcinomu nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu nebo děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny.

9. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu nebo závažnou nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti.
10. Nekontrolovaná hypertenze (nedostatek poklesu diastolického krevního tlaku pod 90 mmHg, i přes použití = 3 antihypertenziv nebo systolický krevní tlak vyšší než 150 mmHg).
11. Srdeční onemocnění v anamnéze: městnavé srdeční selhání > New York Heart Association (NYHA) třída II; aktivní onemocnění koronárních tepen (nestabilní angina pectoris [klidové anginy pectoris] nebo nově vzniklá angina pectoris [začala během posledních 3 měsíců] nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců). Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (ß-blokátory nebo digoxin jsou povoleny).
12. Přetrvávající proteinurie NCI-CTCAE stupně 3 nebo vyšší (> 3,5 g/24 hodin, měřeno poměrem protein/kreatinin v moči na náhodném vzorku moči).
13. Klinicky významné krvácení (NCI-CTCAE stupeň 3 nebo vyšší) během 30 dnů před zahájením studijní medikace.
14. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
15. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
16. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.

17. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před randomizací/přidělením (viz Příloha 3). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

    Poznámka: V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studované léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci.

18. Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.

19. Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] nebo známým aktivním virem hepatitidy C (definovanou jako detekce HCV RNA [kvalitativní]).

    Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.

20. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu.

Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně vakcíny s usmrceným virem a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.