慢性リンパ球性白血病または小リンパ球性リンパ腫からのリヒター形質転換の治療のためのアカラブルチニブ、ベネトクラクスおよびデュルバルマブ

包含基準:

• -年齢>= 18歳で、同意とフォローアップを喜んで提供します

• -慢性リンパ性白血病に関する国際ワークショップ（IWCLL）2018基準によるCLLの診断（Hallek et al。、2018）または世界保健機関（WHO）2008基準による小リンパ球性リンパ腫（SLL）（Harris、1999）。 これには、次の以前のドキュメントが含まれます。

  • -WHO 2008基準に従って生検で証明されたSLL、または

  • 以下のすべてによって証明される、IWCLL 2018基準によるCLLの診断：

    • -中程度のサイズのリンパ球からなる> = 5 x 10 ^ 9 / Lの末梢血B細胞数（CLLの以前の診断を文書化するのに十分な証拠がある場合、末梢血B細胞数の基準を満たす必要はありません5×10^9/L以上）

    • 次のように定義されたCLLと一致する免疫表現型検査：

      • リンパ球の優勢な集団は、B 細胞抗原 (CD19、CD20 [通常は弱い発現]、または CD23) と、他の汎 T 細胞マーカー (CD3、CD2 など) の非存在下での CD5 の両方を共有します。

      • カッパまたはラムダ軽鎖発現（典型的には弱い免疫グロブリン発現）または他の遺伝的方法（例： 免疫グロブリン重鎖変数[IGHV]解析）

        • 注: 脾腫、肝腫大、またはリンパ節腫脹は、CLL の診断には必要ありません。
    • CLL または SLL を診断する前に、末梢血または組織生検で t(11;14)(IgH/CCND1) の蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) 分析が陰性であること、またはサイクリン D1 の免疫組織化学的染色が陰性であることを示すことによって、マントル細胞リンパ腫を除外する必要があります。関与する組織生検
    • 以前の CLL 診断が確認された場合、または CLL 診断が骨髄検査または組織生検で確認された場合、末梢血 B 細胞数が 5 x 10^9/L 未満であることが許可されます

• CLLのリヒター変換が証明された生検

  • 注: CLL 療法を含む以前に治療を受けた患者は登録できます。 リヒター変換 (RT) が以前の未治療の CLL から発生し、RT 向けの治療を受けていない場合、患者は適格ではありません
• -以前または同時にCLL診断を受けたRichter患者で、治療する医師の裁量による標準治療のための他の選択肢がない
• 測定可能な疾患は、陽電子放出断層撮影法（PET）またはコンピューター断層撮影法（CT）で検出できます（直径1cm以上）
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）が0、1、または2
• -絶対好中球数 >= 0.7 x 10^9/L (骨髄が CLL または RT に関与していない場合)、絶対好中球数 (ANC) >= 0.3 x 10^9/L (=< 登録の 14 日前)
• -骨髄がCLLまたはRTに関与していない限り、血小板数>= 40 x 10 ^ 9 / L、その後血小板> = 30 x 10 ^ 9 / L輸血なし= <研究登録の1週間前（= <登録の14日前）
• -ヘモグロビン（Hgb）> = 8、骨髄がCLLまたはRTに関与していない場合、輸血なしでHgb > = 7 = <研究登録の1週間前（= <登録の14日前）

• -総ビリルビン=<1.5 x正常値の上限（ULN） 確認されたギルバート病（溶血または肝臓の病理がない場合に主に非抱合である持続性または再発性高ビリルビン血症）による場合を除き、医師と相談した場合にのみ許可されます（= < 登録の 14 日前)

  • 注: 総ビリルビンが 1.5 x ULN を超える場合は、直接ビリルビンを実施する必要があり、=< 正常値の上限でなければなりません
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT]) またはアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 2.5 X ULN 肝転移が存在しない場合、その場合は =< 5 x でなければならないULN (=< 登録の 14 日前)
• -Cockcroft-Gault式（Cockcroft and Gault 1976）による> 30 mL / minの計算クレアチニンクリアランス（=登録の14日前）

• -陰性の妊娠検査が行われた=登録の7日前まで、出産の可能性のある女性のみ

  • 注: 以下の制限は、患者が研究治療を受けている間、およびその前後の指定された時間に適用されます。

    • 妊娠可能な女性患者

      • 禁欲しておらず、避妊手術を受けていない男性パートナーとの性交渉を意図している妊娠可能な女性患者は、スクリーニング時から薬物治療の全期間および薬物ウォッシュアウト期間を通じて、少なくとも1つの非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります（試験治療の最終投与から180日後）。 出産の可能性のある女性患者の滅菌されていない男性パートナーは、この期間中、男性用コンドームと殺精子剤を使用する必要があります。 この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と話し合う必要があります。 定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊法として認められていません。 女性患者も、この期間中は授乳を控えてください。

    • 妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性患者

      • 禁欲しておらず、妊娠の可能性のある女性パートナーと性的に活発である予定の非滅菌男性患者は、スクリーニング時から薬物治療の全期間と薬物ウォッシュアウト期間（180日）を通して、男性用コンドームと殺精子剤を使用する必要があります。試験治療の最後の投与後）。 ただし、定期的な禁欲、リズム法、および離脱法は、避妊の許容される方法ではありません。 男性患者は、この期間中、精子提供を控えてください。
    • 男性患者の（出産の可能性のある）女性パートナーも、この期間を通じて非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります
    • 出産の可能性のある女性は、外科的に無菌ではない女性（すなわち、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術、または完全な子宮摘出術）または閉経後の女性として定義されます

    • 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

      • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。
      • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、放射線誘発閉経で最後の月経が 1 年以上前である場合、化学療法誘発閉経である場合、閉経後と見なされます。最後の月経 > 1 年前
    • 避妊の非常に効果的な方法は、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) ものとして定義されます。以下に説明します。 一部の避妊方法は、非常に効果的とは見なされていないことに注意してください (例: 殺精子剤の有無にかかわらず、男性または女性のコンドーム。殺精子剤の有無にかかわらず、女性のキャップ、ダイヤフラム、またはスポンジ。銅を含まない子宮内器具;排卵の阻害が主な作用機序ではないプロゲストーゲンのみの経口ホルモン避妊薬 [非常に効果的であると考えられているセラゼット/デソゲストレルを除く];および三相性複合経口避妊薬）

    • 効果的な方法は次のとおりです。

      • 銅T子宮内器具
      • レボノルゲストレル放出子宮内システム（ミレーナなど）
      • インプラント: エトノゲストレル放出インプラント: ImplanonまたはNorplant
      • 膣内: エチニルエストラジオール/エトノゲストレル放出膣内装置: ヌーバリング
      • 注射：メドロキシプロゲステロン注射：例． デポ プロベラ
      • 複合ピル：通常および低用量の複合経口避妊薬
      • パッチ: ノレルゲストロミン/エチニルエストラジオール放出経皮システム: オルソ エブラ
      • ミニピル: デソゲストレルを使用したプロゲステロンベースの経口避妊薬: セラゼットは、現在唯一の非常に効果的なプロゲステロンベースの経口避妊薬です。
      • 卵管結紮
• 書面によるインフォームド コンセントを提供する
• -フォローアップのためにメイヨークリニック登録機関に戻る意思がある
• -必須の相関研究目的のために組織、血液、および骨髄サンプルを提供する意思がある

除外基準:

• 以下の制御されていない併発疾患のいずれか：

  • 以下のような臨床的に重要な心血管疾患：

    • 症候性不整脈
    • うっ血性心不全
    • 心筋梗塞 =< 登録の 3 か月前
    • -ニューヨーク心臓協会の機能分類によって定義されたクラス3または4の心臓病
    • コントロールされていない高血圧

    • 不安定狭心症

      • 注：制御された無症候性心房細動の被験者は、研究に登録できます
  • 下痢を伴う重篤な慢性胃腸疾患
  • -進行性多巣性白質脳症（PML）の病歴または進行中の確認
  • -治験薬の初回投与前6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴
  • -出血素因の病歴（血友病、フォン・ヴィレブランド病など）
  • -制御されていないアクティブな感染症（例：サイトメガロウイルス[CMV]デオキシリボ核酸[DNA]ポリメラーゼ連鎖反応[PCR]が陽性の被験者を含む細菌、ウイルス、または真菌）全身療法を必要とします。 注:感染が全身療法で制御されている場合、患者はこの研究に許可されています
  • 活動性結核感染症（病歴、身体診察およびレントゲン所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核[TB]検査）
  • -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV /後天性免疫不全症候群[AIDS]）感染として、このレジメンによるさらに重度の免疫抑制が発生する可能性があります

  • B型またはC型肝炎の血清学的状態：

    • B型肝炎表面抗原およびB型肝炎PCR陽性は除外されます
    • B型肝炎コア抗体（抗HBc）陽性で表面抗原陰性でB型肝炎PCR陽性の方は除外となります
    • これらの上記の患者は、一度B型肝炎の治療を受け、B型肝炎PCR陰性になった場合、対象となります
    • C型肝炎PCR陽性は除外されます。 治療後、C 型肝炎の PCR 陰性が対象となります
    • 注：活動性肝炎の患者が効果的な治療と適切な疾患管理で治療されると、参加が許可されます

• 以下のいずれか。この研究には、発生中の胎児および新生児に対する遺伝毒性、変異原性および催奇形性の影響が不明な治験薬が含まれているため

  • 妊娠中の女性
  • 看護婦
  • 妊娠の可能性のある男女で、スクリーニング検査から試験治療の最終投与後180日まで、非常に効果的な避妊方法を採用することを望まない
• -他のアクティブな治験薬（venetoclax、acalabrutinibを除く。 またはイブルチニブ) =< 以前の治験薬の 5 半減期、特定の治験薬については研究委員長に相談してください
• -以前のデュルバルマブ治療。 注: 患者が以前に他の PD1 遮断薬または PDL1 遮断薬で治療されていた場合でも、適格です。

• -活動性または最近（= <2か月）に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[を伴う肉芽腫症を含む）多発血管炎、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など]) 制御されていません。 例外:

  • 白斑または脱毛症の患者
  • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  • -過去3年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医との相談後にのみ
  • 食事のみで管理されているセリアック病患者
• -間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎の証拠
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害
• -治療を必要とする活動性中枢神経系（CNS）リンパ腫または悪性リンパ腫細胞による脳脊髄液の関与
• -研究者の評価による臨床的に重要な凝固障害（ワルファリンまたは他のビタミンK拮抗薬を除く安定した抗凝固療法が許可されます）
• 過去2年以内に同種幹細胞移植を受けた;または移植片対宿主病（GVHD）の病歴を伴う同種幹細胞移植の既往
• 治療を必要とする活動性慢性 GVHD
• -強力なCYP3A阻害剤または誘導剤および中等度の誘導剤を慢性的に服用しており、治験責任医師/治療医師の意見では、治験療法の利用を妨げる治験療法開始の少なくとも4日前に代替薬剤に切り替えることはできません
• プロトンポンプ阻害薬を服用している患者は除外されます。 注: 患者は H2 ブロッカーまたは制酸剤に切り替えられる場合があります

• 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴：

  • -治癒目的で治療され、既知の活動性疾患がない悪性腫瘍 治験薬の初回投与の5年以上前、再発の潜在的リスクが低い
  • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない
  • -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない
  • -平均余命が2年を超える無痛性悪性腫瘍

• -免疫抑制薬の現在または以前の使用=以前の免疫抑制薬の半減期の5未満。 以下は、この基準の例外です。

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
  • 生理的用量を超えない全身性コルチコステロイド =< 30 mg/日プレドニゾンまたはその同等物
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）
  • 弱毒生ワクチンの受領 =< 登録の 30 日前。 注：患者は、登録されている場合、治験薬（IP）を受け取っている間、およびIPの最後の投与後30日以内に生ワクチンを受けるべきではありません
• -任意の放射線療法=登録の1週間前
• 大手術 = < 登録の 28 日前 (注: ルーチンの組織またはリンパ節生検または小規模な処置は、通常、迅速に治癒し、手術としてカウントされません)
• 体重 =< 30 kg
• 平均余命 < 12 週間