Acalabrutinib, venetoclax y durvalumab para el tratamiento de la transformación de Richter por leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de células pequeñas

Criterios de inclusión:

• Edad >= 18 años dispuesto a dar consentimiento y seguimiento

• Diagnóstico de LLC según los criterios del International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018 (Hallek et al., 2018) o de linfoma linfocítico pequeño (SLL) según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2008 (Harris, 1999). Esto incluye documentación previa de:

  • SLL comprobada por biopsia de acuerdo con los criterios de la OMS de 2008, o

  • Diagnóstico de CLL de acuerdo con los criterios de IWCLL 2018 como lo demuestra todo lo siguiente:

    • Recuento de células B en sangre periférica de >= 5 x 10^9/L que consta de linfocitos de tamaño pequeño a moderado (si hay suficiente evidencia para documentar el diagnóstico previo de CLL, no es necesario cumplir con los criterios de recuento de células B en sangre periférica más de 5 x 10^9/L)

    • Inmunofenotipificación consistente con CLL definida como:

      • La población predominante de linfocitos comparte tanto antígenos de células B (CD19, CD20 [típicamente expresión tenue] o CD23) como CD5 en ausencia de otros marcadores de células T (CD3, CD2, etc.)

      • Clonalidad evidenciada por expresión de cadenas ligeras kappa o lambda (típicamente expresión tenue de inmunoglobulina) u otro método genético (p. análisis de cadena pesada variable de inmunoglobulina [IGHV])

        • NOTA: No se requieren esplenomegalia, hepatomegalia o linfadenopatía para el diagnóstico de CLL
    • Antes de diagnosticar CLL o SLL, se debe excluir el linfoma de células del manto demostrando un análisis de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) negativo para t(11;14)(IgH/CCND1) en sangre periférica o biopsia de tejido o tinciones inmunohistoquímicas negativas para ciclina D1 en biopsia de tejido involucrado
    • Si se confirmó un diagnóstico previo de CLL, o se confirmó un diagnóstico de CLL en un examen de médula ósea o una biopsia de tejido, se permite un recuento de células B en sangre periférica inferior a 5 x 10^9/L

• La biopsia demostró la transformación de Richter de la LLC

  • NOTA: Se pueden inscribir pacientes tratados previamente, incluida la terapia de CLL. Si la transformación de Richter (RT) se desarrolló a partir de LLC no tratada previamente y no ha recibido ninguna terapia dirigida por RT, entonces el paciente no es elegible
• Pacientes de Richter con diagnóstico previo o concurrente de CLL y que no tienen otra opción para la terapia estándar según el criterio del médico tratante
• La enfermedad medible se puede detectar en la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada (TC) (>= 1 cm de diámetro)
• Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 0,7 x 10^9/L a menos que la CLL o RT hayan afectado la médula, entonces recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 0,3 x 10^9/L (=< 14 días antes del registro)
• Recuento de plaquetas >= 40 x 10^9/L a menos que la CLL o la RT hayan afectado la médula, luego plaquetas >= 30 x 10^9/L sin transfusión =< 1 semana antes del registro en el estudio (=< 14 días antes del registro)
• Hemoglobina (Hgb) >= 8 a menos que la CLL o RT hayan afectado la médula, entonces Hgb >= 7 sin transfusión =< 1 semana antes del registro en el estudio (=< 14 días antes del registro)

• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior de la normalidad (ULN) a menos que se deba a enfermedad de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que es predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quien se le permitirá consultar con su médico (= < 14 días antes del registro)

  • Nota: Si la bilirrubina total es > 1,5 x ULN, se debe realizar una bilirrubina directa y debe ser =< límite superior de lo normal
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) o alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 X ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser = < 5 x ULN (=< 14 días antes del registro)
• Depuración de creatinina calculada de > 30 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) (=< 14 días antes del registro)

• Prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil

  • NOTA: Las siguientes restricciones se aplican mientras el paciente recibe el tratamiento del estudio y durante los períodos especificados antes y después:

    • Paciente mujer en edad fértil

      • Las pacientes en edad fértil que no practican la abstinencia y tienen la intención de ser sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos 1 método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de la selección durante la duración total del tratamiento farmacológico y el período de lavado del fármaco ( 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio). Las parejas masculinas no esterilizadas de una paciente en edad fértil deben usar condón masculino más espermicida durante este período. El cese del control de la natalidad después de este punto debe discutirse con un médico responsable. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Las pacientes femeninas también deben abstenerse de amamantar durante este período.

    • Pacientes masculinos con una pareja femenina en edad fértil

      • Los pacientes masculinos no esterilizados que no están en abstinencia y tienen la intención de ser sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón masculino más espermicida desde el momento de la selección hasta la duración total del tratamiento farmacológico y el período de lavado del fármaco (180 días). después de la última dosis del tratamiento del estudio). Sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los pacientes varones deben abstenerse de donar esperma durante este período.
    • Las parejas femeninas (en edad fértil) de pacientes masculinos también deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante este período.
    • Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas

    • Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

      • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución.
      • Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación > hace 1 año
    • Los métodos anticonceptivos altamente efectivos, definidos como aquellos que resultan en una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta, se describen a continuación. Tenga en cuenta que algunos métodos anticonceptivos no se consideran muy eficaces (p. condón masculino o femenino con o sin espermicida; capuchón femenino, diafragma o esponja con o sin espermicida; dispositivo intrauterino que no contiene cobre; píldoras anticonceptivas hormonales orales que contienen solo progestágeno cuando la inhibición de la ovulación no es el principal modo de acción [excluyendo Cerazette/desogestrel que se considera altamente efectivo]; y píldoras anticonceptivas orales combinadas trifásicas)

    • Los métodos efectivos incluyen:

      • Dispositivo intrauterino T de cobre
      • Sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (p. ej., Mirena)
      • Implantes: Implantes liberadores de etonogestrel: p. Implanon o Norplant
      • Intravaginal: Dispositivos intravaginales liberadores de etinilestradiol/etonogestrel: p. NuvaAnillo
      • Inyección: Inyección de medroxiprogesterona: p. Depo-Provera
      • Píldora combinada: Píldora anticonceptiva oral combinada de dosis normal y baja
      • Parche: sistema transdérmico liberador de norelgestromina/etinilestradiol: p. Orto Evra
      • Minipíldora: Píldora anticonceptiva oral basada en progesterona que usa desogestrel: Cerazette es actualmente la única píldora anticonceptiva basada en progesterona altamente efectiva.
      • Ligadura de trompas
• Proporcionar consentimiento informado por escrito
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción de Mayo Clinic para el seguimiento
• Dispuesto a proporcionar muestras de tejido, sangre y médula ósea para fines obligatorios de investigación correlativa

Criterio de exclusión:

• Cualquiera de las siguientes enfermedades intercurrentes no controladas:

  • Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa como:

    • Arritmias sintomáticas
    • Insuficiencia cardíaca congestiva
    • Infarto de miocardio = < 3 meses antes del registro
    • Cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la clasificación funcional de la New York Heart Association
    • Hipertensión no controlada

    • Angina de pecho inestable

      • Nota: Los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada pueden inscribirse en el estudio
  • Condiciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea.
  • Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada o en curso
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
  • Antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia, enfermedad de von Willebrand)
  • Infección activa no controlada (p. ej., bacteriana, viral o fúngica, incluidos los sujetos con reacción en cadena de la polimerasa [PCR] del ácido desoxirribonucleico [ADN] positivo para citomegalovirus [CMV]) que requiere tratamiento sistémico. NOTA: Cuando la infección se controla con terapia sistémica, los pacientes pueden participar en este estudio.
  • Infección tuberculosa activa (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de tuberculosis [TB] de acuerdo con la práctica local)
  • Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH/síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA]), ya que puede producirse una inmunosupresión grave adicional con este régimen

  • Estado serológico de hepatitis B o C:

    • Se excluirán antígeno de superficie de hepatitis B y PCR de hepatitis B positivos
    • Se excluirá el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) positivo y el antígeno de superficie negativo, y la PCR positiva de la hepatitis B
    • Estos pacientes una vez tratados por hepatitis B y se volvieron negativos por PCR de hepatitis B, serán elegibles
    • Se excluirá la PCR positiva para hepatitis C. Una vez tratado y PCR de hepatitis C negativo será elegible
    • NOTA: Una vez que los pacientes con hepatitis activa hayan sido tratados con una terapia efectiva y un control adecuado de la enfermedad, se les permitirá participar.

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos en el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres y mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo altamente efectivo desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento de prueba
• Tratado con otros agentes activos en investigación (excepto venetoclax, acalabrutinib. o ibrutinib) =< 5 vidas medias de los agentes en investigación anteriores, consulte al presidente del estudio para conocer el agente en investigación específico
• Tratamiento previo con durvalumab. Nota: si los pacientes fueron tratados con otro bloqueo de PD1 o bloqueo de PDL1 anterior, seguirán siendo elegibles

• Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios activos o recientes (=< 2 meses) documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]) no siendo controlada. Excepciones:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 3 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del ensayo
• Linfoma activo del sistema nervioso central (SNC) o compromiso del líquido cefalorraquídeo con células de linfoma maligno que requiere tratamiento
• Coagulopatía clínicamente significativa según la evaluación del investigador (se permitirá la anticoagulación estable excepto warfarina u otro antagonista de la vitamina K)
• Recibió un trasplante alogénico de células madre en los últimos 2 años; O antecedentes de trasplante alogénico de células madre con antecedentes de enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
• EICH crónica activa que requiere tratamiento
• Tomar de forma crónica un inhibidor o inductor fuerte de CYP3A y un inductor moderado y no se puede cambiar a un agente alternativo al menos 4 días antes del inicio de la terapia de prueba que, en opinión del investigador/médico tratante, impide la utilización de la terapia de prueba
• Se excluirán los pacientes que toman un inhibidor de la bomba de protones. NOTA: El paciente puede cambiar a un bloqueador H2 o antiácido

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida >= 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
  • Neoplasia maligna indolente con esperanza de vida esperada de más de 2 años

• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora = < 5 vidas medias de medicación inmunosupresora anterior. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan = < 30 mg/día de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
  • Recepción de vacuna viva atenuada =< 30 días antes del registro. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben el producto en investigación (IP) y hasta 30 días después de la última dosis de IP
• Cualquier radioterapia =< 1 semana antes del registro
• Cualquier cirugía mayor = < 28 días antes del registro (Nota: la biopsia rutinaria de tejido o ganglio o los procedimientos pequeños que suelen sanar rápido no se contarán como cirugía)
• Peso corporal =< 30 kg
• Esperanza de vida < 12 semanas