Acalabrutinib, Venetoclax en Durvalumab voor de behandeling van Richter-transformatie van chronische lymfatische leukemie of klein lymfatisch lymfoom

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >= 18 jaar bereid om toestemming en follow-up te geven

• Diagnose van CLL volgens de criteria van de International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukeemia (IWCLL) 2018 (Hallek et al., 2018) of klein lymfocytisch lymfoom (SLL) volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2008 (Harris, 1999). Dit omvat eerdere documentatie van:

  • Biopsie-bewezen SLL volgens criteria van de WHO 2008, of

  • Diagnose van CLL volgens IWCLL 2018-criteria, zoals blijkt uit het volgende:

    • Aantal B-cellen in perifeer bloed van >= 5 x 10^9/l bestaande uit lymfocyten van kleine tot gemiddelde grootte (als er voldoende bewijs is om de eerdere diagnose van CLL te documenteren, is het niet vereist om te voldoen aan de criteria voor het aantal B-cellen in perifeer bloed meer dan 5 x 10^9/L )

    • Immunofenotypering consistent met CLL gedefinieerd als:

      • De overheersende populatie van lymfocyten deelt zowel B-celantigenen (CD19, CD20 [meestal vage expressie] of CD23) als CD5 in afwezigheid van andere pan-T-celmarkers (CD3, CD2, etc.)

      • Klonaliteit zoals blijkt uit expressie van de lichte keten van kappa of lambda (typisch zwakke immunoglobuline-expressie) of een andere genetische methode (bijv. immunoglobuline zware keten variabele [IGHV] analyse)

        • OPMERKING: Splenomegalie, hepatomegalie of lymfadenopathie zijn niet vereist voor de diagnose van CLL
    • Alvorens CLL of SLL te diagnosticeren, moet mantelcellymfoom worden uitgesloten door het aantonen van een negatieve fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) analyse voor t(11;14)(IgH/CCND1) op biopsie van perifeer bloed of weefsel of negatieve immunohistochemische kleuringen voor cycline D1 op betrokken weefselbiopsie
    • Als de eerdere CLL-diagnose werd bevestigd, of de CLL-diagnose werd bevestigd bij beenmergonderzoek of weefselbiopsie, is het aantal B-cellen in het perifere bloed van minder dan 5 x 10^9/L toegestaan

• Biopsie bewees Richters transformatie van de CLL

  • OPMERKING: Eerder behandelde patiënten inclusief CLL-therapie kunnen worden ingeschreven. Als de transformatie van Richter (RT) is ontstaan ​​uit eerdere onbehandelde CLL en geen RT-gerichte therapie heeft gekregen, komt de patiënt niet in aanmerking
• Richter-patiënten met eerdere of gelijktijdige CLL-diagnose en hebben geen andere optie voor standaardtherapie volgens het oordeel van de behandelend arts
• Meetbare ziekte kan worden gedetecteerd in positronemissietomografie (PET) of computertomografie (CT) (>= 1 cm in diameter)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0, 1 of 2
• Absoluut aantal neutrofielen >= 0,7 x 10^9/L tenzij beenmerg betrokken was bij CLL of RT, dan absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 0,3 x 10^9/L (=< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Aantal bloedplaatjes >= 40 x 10^9/L tenzij beenmerg betrokken was bij CLL of RT, daarna bloedplaatjes >= 30 x 10^9/L zonder transfusie =< 1 week voorafgaand aan onderzoeksregistratie (=< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Hemoglobine (Hgb) >= 8 tenzij beenmerg betrokken was bij CLL of RT, dan Hgb >= 7 zonder transfusie =< 1 week voorafgaand aan de onderzoeksregistratie (=< 14 dagen voorafgaand aan de registratie)

• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij als gevolg van bevestigde ziekte van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen wordt toegelaten in overleg met hun arts (= < 14 dagen voor registratie)

  • Opmerking: als de totale bilirubine > 1,5 x ULN is, moet een directe bilirubine worden uitgevoerd en moet deze =< bovengrens van normaal zijn
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) of alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het =< 5 x moet zijn ULN (=< 14 dagen voor registratie)
• Berekende creatinineklaring van > 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) (=< 14 dagen voor registratie)

• Negatieve zwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voor aanmelding, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd

  • OPMERKING: De volgende beperkingen zijn van toepassing terwijl de patiënt een studiebehandeling krijgt en gedurende de gespecificeerde tijden ervoor en erna:

    • Vrouwelijke patiënt in de vruchtbare leeftijd

      • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die niet abstinent zijn en van plan zijn seksueel actief te zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ten minste 1 zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf het moment van screening gedurende de totale duur van de medicamenteuze behandeling en de medicamenteuze wash-outperiode ( 180 dagen na de laatste dosis studiebehandeling). Niet-gesteriliseerde mannelijke partners van een vrouwelijke patiënt die zwanger kan worden, moeten gedurende deze periode een mannencondoom plus zaaddodend middel gebruiken. Stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwelijke patiënten dienen tijdens deze periode ook af te zien van borstvoeding

    • Mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden

      • Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die niet abstinent zijn en van plan zijn seksueel actief te zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een mannelijk condoom plus zaaddodend middel gebruiken vanaf het moment van screening gedurende de totale duur van de medicamenteuze behandeling en de uitspoelingsperiode (180 dagen). na de laatste dosis studiebehandeling). Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Mannelijke patiënten dienen gedurende deze periode af te zien van spermadonatie
    • Vrouwelijke partners (in de vruchtbare leeftijd) van mannelijke patiënten moeten gedurende deze periode ook een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken
    • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzaal zijn

    • Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

      • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling
      • Vrouwen >= 50 jaar oud zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met laatste menstruatie > 1 jaar geleden
    • Hieronder worden zeer effectieve anticonceptiemethoden beschreven, gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik. Houd er rekening mee dat sommige anticonceptiemethoden niet als zeer effectief worden beschouwd (bijv. mannen- of vrouwencondoom met of zonder zaaddodend middel; vrouwelijke dop, middenrif of spons met of zonder zaaddodend middel; niet-koperhoudend spiraaltje; orale hormonale anticonceptiepillen met alleen progestageen waarbij remming van de ovulatie niet het primaire werkingsmechanisme is [met uitzondering van Cerazette/desogestrel, dat als zeer effectief wordt beschouwd]; en trifasische gecombineerde orale anticonceptiepillen)

    • Effectieve methoden zijn onder meer:

      • Koperen T-spiraaltje
      • Levonorgestrel-afgevend intra-uterien systeem (bijv. Mirena)
      • Implantaten: Etonogestrel-afgevende implantaten: b.v. Implanon of Norplant
      • Intravaginaal: Ethinylestradiol/etonogestrel-afgevende intravaginale hulpmiddelen: b.v. NuvaRing
      • Injectie: Medroxyprogesteron-injectie: b.v. Depo Provera
      • Combinatiepil: Normale en lage dosis gecombineerde orale anticonceptiepil
      • Patch: Norelgestromin/ethinylestradiol-afgevend transdermaal systeem: b.v. Ortho Evr
      • Minipil: op progesteron gebaseerde orale anticonceptiepil met desogestrel: Cerazette is momenteel de enige zeer effectieve op progesteron gebaseerde
      • Afbinding van de eileiders
• Geïnformeerde schriftelijke toestemming geven
• Bereid om terug te keren naar Mayo Clinic inschrijvende instelling voor follow-up
• Bereid om weefsel-, bloed- en beenmergmonsters te verstrekken voor verplichte correlatieve onderzoeksdoeleinden

Uitsluitingscriteria:

• Een van de volgende ongecontroleerde bijkomende ziekten:

  • Klinisch significante hart- en vaatziekten zoals:

    • Symptomatische aritmieën
    • Congestief hartfalen
    • Myocardinfarct =< 3 maanden voor inschrijving
    • Elke klasse 3 of 4 hartziekte zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association
    • Ongecontroleerde hypertensie

    • Instabiele angina pectoris

      • Opmerking: proefpersonen met gecontroleerde, asymptomatische atriale fibrillatie kunnen zich inschrijven voor onderzoek
  • Ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree
  • Geschiedenis van of aanhoudende bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
  • Voorgeschiedenis van een beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Geschiedenis van bloedingsdiathese (bijv. Hemofilie, ziekte van von Willebrand)
  • Actieve ongecontroleerde infectie (bijv. bacterieel, viraal of fungaal, inclusief proefpersonen met positieve cytomegalovirus [CMV] deoxyribonucleïnezuur [DNA] polymerasekettingreactie [PCR]) die systemische therapie vereist. OPMERKING: Wanneer de infectie onder controle is met systemische therapie, mogen patiënten deelnemen aan dit onderzoek
  • Actieve tuberculose-infectie (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose [tbc] in overeenstemming met de lokale praktijk)
  • Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv/verworven immunodeficiëntiesyndroom [aids]), aangezien verdere ernstige immunosuppressie met dit regime kan optreden

  • Hepatitis B of C serologische status:

    • Hepatitis B-oppervlakteantigeen en hepatitis B PCR-positief worden uitgesloten
    • Hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) positief en die oppervlakte-antigeen negatief zijn, en hepatitis B PCR-positief worden uitgesloten
    • Deze bovengenoemde patiënten die eenmaal zijn behandeld voor hepatitis B en hepatitis B PCR-negatief zijn geworden, komen in aanmerking
    • Hepatitis C PCR-positief wordt uitgesloten. Eenmaal behandeld en hepatitis C komt PCR-negatief in aanmerking
    • OPMERKING: zodra patiënten met actieve hepatitis zijn behandeld met effectieve therapie en adequate ziektecontrole, mogen ze deelnemen

• Een van de volgende omdat bij dit onderzoek een onderzoeksmiddel betrokken is waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn

  • Zwangere vrouw
  • Verpleegkundigen
  • Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen zeer effectieve anticonceptiemethode willen gebruiken vanaf het screeningsbezoek tot 180 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Behandeld met andere actieve onderzoeksgeneesmiddelen (exclusief venetoclax, acalabrutinib. of ibrutinib) =< 5 halfwaardetijden van de vorige onderzoeksagentia, raadpleeg de studievoorzitter voor het specifieke onderzoeksmiddel
• Eerdere behandeling met durvalumab. Opmerking: Als patiënten werden behandeld met andere eerdere PD1-blokkade of PDL1-blokkade, komen ze nog steeds in aanmerking

• Actieve of recente (=< 2 maanden) gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, etc.]) niet onder controle. Uitzonderingen:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 3 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis
• Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Actief centraal zenuwstelsel (CZS) lymfoom of cerebrospinale vloeistofbetrokkenheid met kwaadaardige lymfoomcellen die therapie vereisen
• Klinisch significante coagulopathie volgens de beoordeling van de onderzoeker (stabiele antistolling behalve warfarine of andere vitamine K-antagonisten zijn toegestaan)
• In de afgelopen 2 jaar een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan; Of voorgeschiedenis van allogene stamceltransplantatie met voorgeschiedenis van graft-versus-hostziekte (GVHD)
• Actieve chronische GVHD die behandeling vereist
• Chronisch gebruik van een sterke CYP3A-remmer of -inductor en matige inductor en kan niet worden overgeschakeld op een alternatief middel ten minste 4 dagen voorafgaand aan de start van de proeftherapie die naar de mening van de onderzoeker/behandelend artsen het gebruik van de proeftherapie uitsluit
• Patiënten die protonpompremmers gebruiken, worden uitgesloten. OPMERKING: De patiënt kan worden overgeschakeld op een H2-blokker of een zuurremmer

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte >= 5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
  • Indolente maligniteit met een verwachte levensverwachting van meer dan 2 jaar

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie =< 5 halfwaardetijden van eerdere immunosuppressieve medicatie. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger mogen zijn dan =< 30 mg/dag prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
  • Ontvangst levend verzwakt vaccin =< 30 dagen voor registratie. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze het onderzoeksproduct (IP) krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP
• Eventuele bestralingen =< 1 week voor aanmelding
• Elke grote operatie =< 28 dagen voorafgaand aan registratie (Opmerking: routinematige weefsel- of knoopbiopsie of kleine procedures die doorgaans snel genezen, worden niet meegeteld als operatie)
• Lichaamsgewicht =< 30 kg
• Levensverwachting < 12 weken