Acalabrutinib, Venetoclax i Durvalumab w leczeniu transformacji Richtera z przewlekłej białaczki limfocytowej lub chłoniaka z małych limfocytów

Kryteria przyjęcia:

• Wiek >= 18 lat chętny do wyrażenia zgody i obserwacji

• Rozpoznanie PBL według kryteriów International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018 (Hallek i wsp., 2018) lub chłoniaka z małych limfocytów (SLL) według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 2008 (Harris, 1999). Obejmuje to poprzednią dokumentację dotyczącą:

  • SLL potwierdzony biopsją zgodnie z kryteriami WHO 2008 lub

  • Rozpoznanie CLL zgodnie z kryteriami IWCLL 2018 potwierdzone przez wszystkie z poniższych:

    • Liczba limfocytów B we krwi obwodowej >= 5 x 10^9/L składających się z limfocytów o małej lub średniej wielkości (jeśli istnieją wystarczające dowody potwierdzające wcześniejsze rozpoznanie CLL, nie jest wymagane spełnienie kryteriów liczby limfocytów B we krwi obwodowej więcej niż 5 x 10^9/L)

    • Immunofenotypowanie zgodne z PBL zdefiniowane jako:

      • Dominująca populacja limfocytów dzieli zarówno antygeny komórek B (CD19, CD20 [zwykle słaba ekspresja] lub CD23), jak i CD5 przy braku innych markerów komórek T (CD3, CD2 itp.)

      • Klonalność potwierdzona ekspresją łańcuchów lekkich kappa lub lambda (zwykle słaba ekspresja immunoglobulin) lub inną metodą genetyczną (np. analiza zmiennej łańcucha ciężkiego immunoglobuliny [IGHV])

        • UWAGA: Splenomegalia, hepatomegalia lub powiększenie węzłów chłonnych nie są wymagane do rozpoznania CLL
    • Przed rozpoznaniem PBL lub SLL należy wykluczyć chłoniaka z komórek płaszcza, wykazując ujemny wynik analizy fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) dla t(11;14)(IgH/CCND1) w biopsji krwi obwodowej lub tkanki lub ujemny wynik barwienia immunohistochemicznego na obecność cykliny D1 na zaangażowana biopsja tkanki
    • Jeśli potwierdzono wcześniejsze rozpoznanie PBL lub rozpoznanie PBL potwierdzono w badaniu szpiku kostnego lub biopsji tkanki, dopuszczalna jest liczba limfocytów B we krwi obwodowej mniejsza niż 5 x 10^9/L

• Biopsja potwierdziła transformację CLL metodą Richtera

  • UWAGA: Pacjenci wcześniej leczeni, w tym terapia CLL, mogą zostać włączeni. Jeśli transformacja Richtera (RT) rozwinęła się z wcześniejszej nieleczonej PBL i nie otrzymał żadnej terapii ukierunkowanej na RT, wówczas pacjent nie kwalifikuje się
• Richter z wcześniejszą lub współistniejącą CLL i nie mają innej opcji standardowej terapii według uznania lekarza prowadzącego
• Mierzalną chorobę można wykryć za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) lub tomografii komputerowej (CT) (>= 1 cm średnicy)
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 0,7 x 10^9/l, chyba że szpik był zajęty przez PBL lub RT, wówczas bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 0,3 x 10^9/l (=< 14 dni przed rejestracją)
• Liczba płytek krwi >= 40 x 10^9/l, chyba że szpik był zajęty przez PBL lub RT, następnie liczba płytek >= 30 x 10^9/l bez transfuzji =< 1 tydzień przed rejestracją badania (=< 14 dni przed rejestracją)
• Hemoglobina (Hgb) >= 8, chyba że szpik był zajęty przez CLL lub RT, wtedy Hgb >= 7 bez transfuzji =< 1 tydzień przed rejestracją do badania (=< 14 dni przed rejestracją)

• Całkowita bilirubina =< 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że jest to spowodowane potwierdzoną chorobą Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), która będzie dopuszczona wyłącznie po konsultacji z lekarzem (= < 14 dni przed rejestracją)

  • Uwaga: Jeśli stężenie bilirubiny całkowitej wynosi > 1,5 x GGN, należy wykonać oznaczenie bilirubiny bezpośredniej, które musi być =< górna granica normy
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi wynosić =< 5 x ULN (=< 14 dni przed rejestracją)
• Klirens kreatyniny > 30 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) (=< 14 dni przed rejestracją)

• Negatywny test ciążowy wykonany =< 7 dni przed rejestracją, tylko dla kobiet w wieku rozrodczym

  • UWAGA: Poniższe ograniczenia mają zastosowanie, gdy pacjent otrzymuje badany lek oraz przez określony czas przed i po:

    • Pacjentka w wieku rozrodczym

      • Pacjentki w wieku rozrodczym, które nie zachowują abstynencji i zamierzają współżyć seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą stosować co najmniej 1 wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od momentu badania przesiewowego przez cały czas trwania leczenia farmakologicznego i okresu wypłukiwania leku ( 180 dni po ostatniej dawce badanego leku). Niesterylizowani partnerzy pacjentki w wieku rozrodczym muszą przez cały ten okres stosować prezerwatywę dla mężczyzn i środek plemnikobójczy. Odstawienie antykoncepcji po tym okresie powinno być omówione z odpowiedzialnym lekarzem. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. W tym okresie pacjentki powinny również powstrzymać się od karmienia piersią

    • Pacjenci płci męskiej z partnerką w wieku rozrodczym

      • Pacjenci niesterylizowani płci męskiej, którzy nie zachowują abstynencji i zamierzają współżyć seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywę męską i środek plemnikobójczy od momentu badania przesiewowego przez cały czas trwania leczenia farmakologicznego i okresu wypłukiwania leku (180 dni po ostatniej dawce badanego leku). Jednak okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. W tym okresie pacjenci płci męskiej powinni powstrzymać się od oddawania nasienia
    • Partnerki (w wieku rozrodczym) pacjentów płci męskiej również muszą w tym okresie stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji
    • Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako te, które nie są sterylne chirurgicznie (tj. po obustronnej resekcji jajowodu, obustronnej resekcji jajników lub całkowitej histerektomii) lub po

    • Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

      • Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego będzie mieścił się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji
      • Kobiety w wieku >= 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnia miesiączka > 1 rok temu
    • Poniżej opisano wysoce skuteczne metody antykoncepcji, definiowane jako takie, które powodują niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo. Należy pamiętać, że niektóre metody antykoncepcji nie są uważane za wysoce skuteczne (np. prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez; kapturek żeński, diafragma lub gąbka ze środkiem plemnikobójczym lub bez; wkładka wewnątrzmaciczna niezawierająca miedzi; doustne hormonalne tabletki antykoncepcyjne zawierające tylko progestagen, w przypadku których hamowanie owulacji nie jest głównym sposobem działania [z wyjątkiem Cerazette/desogestrelu, który jest uważany za wysoce skuteczny]; i trójfazowe złożone doustne tabletki antykoncepcyjne)

    • Do skutecznych metod należą:

      • Miedziana wkładka wewnątrzmaciczna T
      • System wewnątrzmaciczny uwalniający lewonorgestrel (np. Mirena)
      • Implanty: Implanty uwalniające etonogestrel: m.in. Implanon lub Norplant
      • Dopochwowe: wkładki dopochwowe uwalniające etynyloestradiol/etonogestrel: np. NuvaRing
      • Wstrzyknięcie: Wstrzyknięcie medroksyprogesteronu: np. Depo-Provera
      • Pigułka złożona: Złożona doustna pigułka antykoncepcyjna o normalnej i małej dawce
      • Plaster: system transdermalny uwalniający norelgestromin/etynyloestradiol: m.in. Ortho Evra
      • Minipill: Doustna pigułka antykoncepcyjna na bazie progesteronu z dezogestrelem: Cerazette jest obecnie jedyną wysoce skuteczną pigułką na bazie progesteronu
      • Podwiązanie jajowodów
• Wyraź świadomą pisemną zgodę
• Chęć powrotu do instytucji rejestrującej Mayo Clinic w celu kontynuacji
• Chęć dostarczenia próbek tkanek, krwi i szpiku kostnego do obowiązkowych badań korelacyjnych

Kryteria wyłączenia:

• Dowolna z następujących niekontrolowanych współistniejących chorób:

  • Klinicznie istotne choroby układu krążenia, takie jak:

    • Objawowe zaburzenia rytmu
    • Zastoinowa niewydolność serca
    • Zawał mięśnia sercowego =< 3 miesiące przed rejestracją
    • Każda choroba serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association
    • Niekontrolowane nadciśnienie

    • Niestabilna dusznica bolesna

      • Uwaga: Pacjenci z kontrolowanym, bezobjawowym migotaniem przedsionków mogą zostać włączeni do badania
  • Poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką
  • Historia lub aktualnie potwierdzona postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
  • Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Historia skazy krwotocznej (np. hemofilia, choroba von Willebranda)
  • Aktywne niekontrolowane zakażenie (np. bakteryjne, wirusowe lub grzybicze, w tym u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa cytomegalii [CMV] kwasu dezoksyrybonukleinowego [DNA] reakcji łańcuchowej polimerazy [PCR]) wymagające leczenia ogólnoustrojowego. UWAGA: Jeśli infekcja jest kontrolowana za pomocą terapii ogólnoustrojowej, pacjenci mogą wziąć udział w tym badaniu
  • Aktywne zakażenie gruźlicą (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką)
  • Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV/zespół nabytego niedoboru odporności [AIDS]), ponieważ może wystąpić dalsza ciężka immunosupresja w tym schemacie leczenia

  • Status serologiczny wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C:

    • Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i pozytywny wynik testu PCR wirusa zapalenia wątroby typu B zostaną wykluczone
    • Osoby z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) oraz z ujemnym wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego i wirusem zapalenia wątroby typu B z wynikiem PCR zostaną wykluczone
    • Ci wyżej wymienieni pacjenci, którzy byli leczeni na wirusowe zapalenie wątroby typu B i uzyskali ujemny wynik testu PCR na zapalenie wątroby typu B, będą się kwalifikować
    • Wirusowe zapalenie wątroby typu C z dodatnim wynikiem PCR zostanie wykluczone. Po leczeniu i wirusowemu zapaleniu wątroby typu C z wynikiem ujemnym PCR będą kwalifikować się
    • UWAGA: Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby, którzy zostali poddani skutecznej terapii i odpowiedniej kontroli choroby, zostaną dopuszczeni do udziału

• Którekolwiek z poniższych, ponieważ to badanie obejmuje badany czynnik, którego genotoksyczne, mutagenne i teratogenne skutki dla rozwijającego się płodu i noworodka są nieznane

  • Kobiety w ciąży
  • Pielęgniarka
  • Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej metody antykoncepcji począwszy od wizyty przesiewowej do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku próbnego
• Leczony innymi aktywnymi badanymi lekami (z wyjątkiem wenetoklaksu, acalabrutinibu. lub ibrutynib) =< 5 okresów półtrwania poprzednich środków badawczych, proszę skonsultować się z katedrą dla konkretnego środka badawczego
• Wcześniejsze leczenie durwalumabem. Uwaga: jeśli pacjenci byli wcześniej leczeni inną blokadą PD1 lub PDL1, nadal będą się kwalifikować

• Czynne lub niedawno (=< 2 miesiące) udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół zapalenie wielonaczyniowe, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]) nie są kontrolowane. Wyjątki:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 3 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc
• Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Aktywny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub zajęcie płynu mózgowo-rdzeniowego przez złośliwe komórki chłoniaka wymagające leczenia
• Klinicznie istotna koagulopatia według oceny badacza (dozwolone będzie stabilne leczenie przeciwzakrzepowe z wyjątkiem warfaryny lub innego antagonisty witaminy K)
• Otrzymał allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu ostatnich 2 lat; Lub wcześniejsza historia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych z historią choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
• Aktywna przewlekła GVHD wymagająca leczenia
• Przewlekłe przyjmowanie silnego inhibitora lub induktora CYP3A oraz umiarkowanego induktora i niemożność zamiany na lek alternatywny co najmniej 4 dni przed rozpoczęciem terapii próbnej, co w opinii badacza/lekarzy wyklucza zastosowanie terapii próbnej
• Pacjenci przyjmujący inhibitor pompy protonowej zostaną wykluczeni. UWAGA: Pacjenta można przełączyć na bloker H2 lub lek zobojętniający kwas

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby >= 5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
  • Łagodny nowotwór z oczekiwaną długością życia powyżej 2 lat

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych = < 5 okresów półtrwania poprzednich leków immunosupresyjnych. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających =< 30 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
  • Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki =< 30 dni przed rejestracją. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania badanego produktu (IP) i do 30 dni po ostatniej dawce IP
• Dowolna radioterapia =< 1 tydzień przed rejestracją
• Jakakolwiek większa operacja =< 28 dni przed rejestracją (Uwaga: Rutynowa biopsja tkanki lub węzła chłonnego lub małe zabiegi zazwyczaj szybko gojące się nie będą liczone jako operacja)
• Masa ciała =< 30 kg
• Oczekiwana długość życia < 12 tygodni