Acalabrutinibi, Venetoclax ja Durvalumab Richterin transformaation hoitoon kroonisesta lymfosyyttisestä leukemiasta tai pienestä lymfosyyttisestä lymfoomasta

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä >= 18 vuotta valmis antamaan suostumuksen ja seurannan

• KLL:n diagnoosi International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018 kriteerien (Hallek et al., 2018) tai pienen lymfosyyttisen lymfooman (SLL) mukaan Maailman terveysjärjestön (WHO) 2008 kriteerien mukaan (Harris, 1999). Tämä sisältää aiemmat asiakirjat:

  • Biopsialla todistettu SLL WHO 2008 -kriteerien mukaan tai

  • KLL-diagnoosi IWCLL 2018 -kriteerien mukaan, kuten kaikki seuraavat seikat osoittavat:

    • Ääreisveren B-solujen määrä >= 5 x 10^9/l, joka koostuu pienistä tai kohtalaisen kokoisista lymfosyyteistä (jos on riittävästi todisteita aiemman CLL-diagnoosin dokumentoimiseksi, sen ei tarvitse täyttää perifeerisen veren B-solumäärän kriteerejä yli 5 x 10^9/l)

    • CLL:n mukainen immunofenotyyppi, joka määritellään seuraavasti:

      • Valtaosa lymfosyyttien populaatiosta jakaa sekä B-soluantigeenit (CD19, CD20 [tyypillisesti himmeä ilmentymä] tai CD23) että CD5 ilman muita pan-T-solumarkkereita (CD3, CD2 jne.)

      • Klonaalisuus, joka on todistettu kappa- tai lambda-kevytketjun ekspressiolla (tyypillisesti himmeä immunoglobuliinin ilmentyminen) tai muulla geneettisellä menetelmällä (esim. immunoglobuliinin raskaan ketjun variaabeli [IGHV] -analyysi)

        • HUOMAA: Splenomegalia, hepatomegalia tai lymfadenopatia ei ole tarpeen CLL-diagnoosissa
    • Ennen CLL:n tai SLL:n diagnosoimista vaippasolulymfooma on suljettava pois osoittamalla negatiivinen fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH) -analyysi t(11;14)(IgH/CCND1):lle perifeerisestä verestä tai kudosbiopsiasta tai negatiiviset immunohistokemialliset värjäykset sykliini D1:lle. mukana kudosbiopsia
    • Jos aiempi CLL-diagnoosi vahvistettiin tai CLL-diagnoosi vahvistettiin luuydintutkimuksessa tai kudosbiopsiassa, perifeerisen veren B-solujen määrä on alle 5 x 10^9/l

• Biopsia todisti Richterin CLL:n muunnoksen

  • HUOMAA: Aiemmin hoidettuja potilaita, mukaan lukien CLL-hoito, voidaan ottaa mukaan. Jos Richterin transformaatio (RT) kehittyi aikaisemmasta hoitamattomasta CLL:stä eikä ole saanut RT-suunnattua hoitoa, potilas ei ole kelvollinen
• Richter-potilaat, joilla on aikaisempi tai samanaikainen CLL-diagnoosi ja joilla ei ole muuta vaihtoehtoa tavalliseen hoitoon hoitavan lääkärin harkinnan mukaan
• Mitattavissa oleva sairaus voidaan havaita positroniemissiotomografialla (PET) tai tietokonetomografialla (CT) (halkaisija >= 1 cm)
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) on 0, 1 tai 2
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 0,7 x 10^9/l, ellei CLL tai RT ole vaikuttanut luuytimeen, sitten absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 0,3 x 10^9/l (=< 14 päivää ennen rekisteröintiä)
• Verihiutaleiden määrä >= 40 x 10^9/l, ellei CLL tai RT ole vaikuttanut luuytimeen, sitten verihiutaleet >= 30 x 10^9/l ilman verensiirtoa =< 1 viikko ennen tutkimukseen rekisteröintiä (=< 14 päivää ennen rekisteröintiä)
• Hemoglobiini (Hgb) >= 8, ellei CLL tai RT koskenut luuydintä, sitten Hgb >= 7 ilman verensiirtoa =< 1 viikko ennen tutkimukseen rekisteröintiä (=< 14 päivää ennen rekisteröintiä)

• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN), ellei se johdu vahvistetusta Gilbertin taudista (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), joka on sallittu vain lääkärin kanssa (= < 14 päivää ennen ilmoittautumista)

  • Huomautus: Jos kokonaisbilirubiini on > 1,5 x ULN, on suoritettava suora bilirubiinin mittaus ja sen on oltava << normaalin yläraja
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksalaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava = < 5 x ULN (=< 14 päivää ennen rekisteröintiä)
• Laskettu kreatiniinipuhdistuma > 30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) (=< 14 päivää ennen rekisteröintiä)

• Negatiivinen raskaustesti =< 7 päivää ennen ilmoittautumista, vain hedelmällisessä iässä oleville naisille

  • HUOMAA: Seuraavat rajoitukset ovat voimassa, kun potilas saa tutkimushoitoa sekä määrättyinä aikoina ennen ja jälkeen:

    • Hedelmällisessä iässä oleva naispotilas

      • Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden, jotka eivät ole pidättyväisiä ja aikovat olla seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on käytettävä vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta lähtien koko lääkehoidon ja lääkkeen poistumisjakson ajan ( 180 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen). Hedelmällisessä iässä olevan naispotilaan steriloimattomien miespuolisten kumppanien on käytettävä mieskondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta koko tämän ajan. Ehkäisyn lopettamisesta tämän jälkeen tulee keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa. Jaksottainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naispotilaiden tulee myös pidättäytyä imettämästä koko tämän ajan

    • Miespotilaat, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naiskumppani

      • Steriloimattomien miespotilaiden, jotka eivät ole pidättyväisiä ja jotka aikovat olla seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on käytettävä mieskondomia sekä siittiöiden torjunta-ainetta seulonnasta lähtien koko lääkehoidon ja lääkkeen poistumisjakson (180 päivää) ajan. viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen). Jaksottainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Miespotilaiden tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta koko tämän ajan
    • Miespotilaiden naispuolisten (hedelmällisessä iässä olevien) on myös käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tämän ajan
    • Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, määritellään ne, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (eli kahdenvälinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto tai täydellinen kohdunpoisto) tai postmenopausaalisilla

    • Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

      • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella.
      • Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset ovat > 1 vuosi sitten, heillä on kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
    • Alla kuvataan erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Huomaa, että joitain ehkäisymenetelmiä ei pidetä erittäin tehokkaina (esim. miehen tai naisen kondomi spermisidin kanssa tai ilman; naaraskorkki, kalvo tai sieni spermisidin kanssa tai ilman; ei-kuparia sisältävä kohdunsisäinen laite; Pelkästään progestiinia sisältävät oraaliset hormonaaliset ehkäisypillerit, joissa ovulaation estäminen ei ole ensisijainen vaikutustapa [lukuun ottamatta Cerazette/desogestreeliä, jota pidetään erittäin tehokkaana]; ja kolmivaiheiset yhdistelmäehkäisytabletit)

    • Tehokkaita menetelmiä ovat:

      • Kohdunsisäinen kupari T-laite
      • Levonorgestreeliä vapauttava kohdunsisäinen järjestelmä (esim. Mirena)
      • Implantit: Etonogestreeliä vapauttavat implantit: esim. Implanon tai Norplant
      • Emättimensisäinen: Etinyyliestradioli/etonogestreeliä vapauttavat intravaginaaliset laitteet: esim. NuvaRing
      • Injektio: Medroksiprogesteroni-injektio: esim. Depo-Provera
      • Yhdistelmäpilleri: Normaali ja pieniannoksinen yhdistelmäehkäisypilleri
      • Laastari: Norelgestromiini/etinyyliestradiolia vapauttava transdermaalinen järjestelmä: esim. Orto Evra
      • Minipilleri: Progesteronipohjaiset ehkäisypillerit, joissa käytetään desogestreeliä: Cerazette on tällä hetkellä ainoa erittäin tehokas progesteronipohjainen
      • Munasolujen ligaation
• Anna tietoinen kirjallinen suostumus
• Halukas palaamaan Mayo Clinic -oppilaitokseen seurantaa varten
• Halukas toimittamaan kudos-, veri- ja luuydinnäytteitä pakollisiin korrelatiivisiin tutkimuksiin

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa seuraavista hallitsemattomista taudeista:

  • Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten:

    • Oireiset rytmihäiriöt
    • Sydämen vajaatoiminta
    • Sydäninfarkti = < 3 kuukautta ennen rekisteröintiä
    • Mikä tahansa luokan 3 tai 4 sydänsairaus, sellaisena kuin se on määritelty New York Heart Associationin toiminnallisessa luokituksessa
    • Hallitsematon verenpainetauti

    • Epästabiili angina pectoris

      • Huomautus: Koehenkilöt, joilla on hallittua, oireetonta eteisvärinää, voivat ilmoittautua tutkimukseen
  • Vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli
  • Aiempi tai parhaillaan todettu progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)
  • Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
  • Aiempi verenvuotodiateesi (esim. hemofilia, von Willebrandin tauti)
  • Aktiivinen hallitsematon infektio (esim. bakteeri-, virus- tai sieni-infektio, mukaan lukien potilaat, joilla on positiivinen sytomegalovirus [CMV] deoksiribonukleiinihappo [DNA] polymeraasiketjureaktio [PCR]), joka vaatii systeemistä hoitoa. HUOMAA: Kun infektio saadaan hallintaan systeemisellä hoidolla, potilaat voivat osallistua tähän tutkimukseen
  • Aktiivinen tuberkuloosiinfektio (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloosin [TB] testauksen paikallisen käytännön mukaisesti)
  • Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV/hankittu immuunikato-oireyhtymä [AIDS]) -infektio, koska tällä hoito-ohjelmalla voi ilmetä lisää vakavaa immuunivajetta

  • B- tai C-hepatiitti serologinen tila:

    • Hepatiitti B:n pinta-antigeeni ja hepatiitti B:n PCR-positiiviset tulokset suljetaan pois
    • Hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) -positiivinen ja pinta-antigeeninegatiiviset ja hepatiitti B PCR -positiiviset suljetaan pois.
    • Nämä edellä mainitut potilaat, kun he saivat B-hepatiittia ja joista tuli hepatiitti B:n PCR-negatiivisia, ovat kelvollisia
    • C-hepatiitti PCR-positiivinen jätetään pois. Hoidon jälkeen hepatiitti C:n PCR on negatiivinen
    • HUOMAA: Kun aktiivista hepatiittia sairastavat potilaat on hoidettu tehokkaalla hoidolla ja riittävällä taudin hallinnassa, he voivat osallistua

• Mikä tahansa seuraavista, koska tässä tutkimuksessa on mukana tutkimusaine, jonka genotoksisia, mutageenisia ja teratogeenisiä vaikutuksia kehittyvään sikiöön ja vastasyntyneeseen ei tunneta

  • Raskaana olevat naiset
  • Imettävät naiset
  • Hedelmällisessä iässä olevat miehet ja naiset, jotka eivät ole halukkaita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulontakäynnistä alkaen 180 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen
• Hoidettu muilla aktiivisilla tutkimusaineilla (pois lukien venetoklaksi, acalabrutinibi. tai ibrutinibi) = < 5 puoliintumisaikaa aikaisemmilla tutkimusaineilla, ota yhteyttä tutkimusjohtajaan, jos haluat tietää tietyn tutkimusaineen
• Aiempi durvalumabihoito. Huomautus: Jos potilaita on hoidettu muilla aikaisemmilla PD1-salpauksilla tai PDL1-salpauksilla, he ovat edelleen kelvollisia

• Aktiiviset tai äskettäin (=< 2 kuukautta) dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi, johon liittyy polyangiitti, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]) eivät ole hallinnassa. Poikkeukset:

  • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
  • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
  • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 3 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
  • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
• Todisteet interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta
• Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti
• Aktiivinen keskushermoston (CNS) lymfooma tai aivo-selkäydinnesteen osallisuus pahanlaatuisten lymfoomasolujen kanssa, joka vaatii hoitoa
• Kliinisesti merkittävä koagulopatia tutkijan arvion mukaan (stabiili antikoagulaatio paitsi varfariini tai muu K-vitamiiniantagonisti sallitaan)
• saanut allogeenisen kantasolusiirron viimeisen 2 vuoden aikana; Tai aikaisempi allogeeninen kantasolusiirto, jossa on ollut graft versus host -tauti (GVHD)
• Hoitoa vaativa aktiivinen krooninen GVHD
• Kroonisesti voimakkaan CYP3A:n estäjän tai indusoijan ja kohtalaisen indusoijan ottaminen, eikä sitä voida vaihtaa vaihtoehtoiseen lääkeaineeseen vähintään 4 päivää ennen koehoidon aloittamista, mikä tutkijan/hoitolääkäreiden mielestä estää koehoidon käytön
• Potilaat, jotka käyttävät protonipumpun estäjää, suljetaan pois. HUOMAA: Potilas saatetaan vaihtaa H2-salpaajaan tai haponestoaineeseen

• Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta >= 5 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
  • Laihtumaton pahanlaatuinen kasvain, jonka odotettu elinajanodote on yli 2 vuotta

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö = < 5 puoliintumisaikaa aiemmasta immunosuppressiivisesta lääkityksestä. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
  • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää = < 30 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
  • Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto = < 30 päivää ennen ilmoittautumista. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta, kun he saavat tutkimustuotetta (IP) ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
• Mikä tahansa sädehoito =< 1 viikko ennen ilmoittautumista
• Mikä tahansa suuri leikkaus = < 28 päivää ennen rekisteröintiä (Huomautus: Rutiininomaista kudos- tai solmukudosbiopsiaa tai pieniä toimenpiteitä, jotka yleensä paranevat nopeasti, ei lasketa leikkauksiksi)
• Kehon paino = < 30 kg
• Elinajanodote < 12 viikkoa