Acalabrutinib, Venetoclax e Durvalumab per il trattamento della trasformazione di Richter da leucemia linfocitica cronica o piccolo linfoma linfocitico

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni disponibile a fornire consenso e follow-up

• Diagnosi di LLC secondo i criteri dell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018 (Hallek et al., 2018) o piccolo linfoma linfocitico (SLL) secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) 2008 (Harris, 1999). Ciò include la documentazione precedente di:

  • SLL comprovato da biopsia secondo i criteri dell'OMS 2008, o

  • Diagnosi di LLC secondo i criteri IWCLL 2018 come evidenziato da tutti i seguenti elementi:

    • Conta delle cellule B del sangue periferico >= 5 x 10^9/L costituita da linfociti di dimensioni da piccole a moderate (se ci sono prove sufficienti per documentare la diagnosi precedente di CLL, non è necessario soddisfare i criteri della conta delle cellule B del sangue periferico più di 5 x 10^9/L )

    • Immunofenotipizzazione coerente con LLC definita come:

      • La popolazione predominante di linfociti condivide sia gli antigeni delle cellule B (CD19, CD20 [espressione tipicamente debole] o CD23) sia CD5 in assenza di altri marcatori delle cellule pan-T (CD3, CD2, ecc.)

      • Clonalità come evidenziato dall'espressione di catene leggere kappa o lambda (tipicamente debole espressione di immunoglobuline) o da altri metodi genetici (ad es. analisi della variabile delle catene pesanti delle immunoglobuline [IGHV])

        • NOTA: la splenomegalia, l'epatomegalia o la linfoadenopatia non sono necessarie per la diagnosi di CLL
    • Prima di diagnosticare CLL o SLL, il linfoma mantellare deve essere escluso dimostrando un'analisi di ibridazione in situ fluorescente (FISH) negativa per t(11;14)(IgH/CCND1) su sangue periferico o biopsia tissutale o colorazioni immunoistochimiche negative per ciclina D1 su coinvolta biopsia tissutale
    • Se la precedente diagnosi di LLC è stata confermata, o la diagnosi di LLC è stata confermata all'esame del midollo osseo o alla biopsia tissutale, è consentita una conta delle cellule B del sangue periferico inferiore a 5 x 10^9/L

• La biopsia ha dimostrato la trasformazione di Richter della LLC

  • NOTA: è possibile arruolare pazienti trattati in precedenza, inclusa la terapia per LLC. Se la trasformazione di Richter (RT) si è sviluppata da una LLC non trattata in precedenza e non ha ricevuto alcuna terapia diretta alla RT, il paziente non è idoneo
• Pazienti Richter con diagnosi di LLC precedente o concomitante e non hanno altra opzione per la terapia standard a discrezione del medico curante
• La malattia misurabile può essere rilevata nella tomografia a emissione di positroni (PET) o nella tomografia computerizzata (TC) (>= 1 cm di diametro)
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0, 1 o 2
• Conta assoluta dei neutrofili >= 0,7 x 10^9/L a meno che il midollo non fosse coinvolto da CLL o RT, quindi conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 0,3 x 10^9/L (=< 14 giorni prima della registrazione)
• Conta piastrinica >= 40 x 10^9/L a meno che il midollo non fosse coinvolto da CLL o RT, quindi piastrine >= 30 x 10^9/L senza trasfusione =< 1 settimana prima della registrazione allo studio (=< 14 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina (Hgb) >= 8 a meno che il midollo non sia stato coinvolto da CLL o RT, allora Hgb >= 7 senza trasfusione =< 1 settimana prima della registrazione allo studio (=< 14 giorni prima della registrazione)

• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia dovuta a malattia di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che sarà consentita solo previa consultazione con il proprio medico (= < 14 giorni prima della registrazione)

  • Nota: se la bilirubina totale è > 1,5 x ULN, deve essere eseguita una bilirubina diretta e deve essere =< limite superiore della norma
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) o alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere = < 5 x ULN (=< 14 giorni prima della registrazione)
• Clearance della creatinina calcolata > 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) (=< 14 giorni prima della registrazione)

• Test di gravidanza negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile

  • NOTA: Le seguenti restrizioni si applicano mentre il paziente sta ricevendo il trattamento in studio e per gli orari specificati prima e dopo:

    • Paziente di sesso femminile in età fertile

      • Le pazienti di sesso femminile in età fertile che non sono astinenti e intendono essere sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening per tutta la durata totale del trattamento farmacologico e il periodo di sospensione del farmaco ( 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio). I partner maschi non sterilizzati di una paziente di sesso femminile in età fertile devono utilizzare preservativo maschile più spermicida per tutto questo periodo. La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Le pazienti di sesso femminile dovrebbero anche astenersi dall'allattare durante questo periodo

    • Pazienti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile

      • I pazienti di sesso maschile non sterilizzati che non sono astinenti e intendono essere sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida dal momento dello screening per tutta la durata totale del trattamento farmacologico e il periodo di sospensione del farmaco (180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio). Tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I pazienti di sesso maschile dovrebbero astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo
    • Anche le partner di sesso femminile (in età fertile) di pazienti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo
    • Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (ad esempio, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in post-menopausa

    • Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

      • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nel range post-menopausa per l'istituzione
      • Le donne >= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni > 1 anno fa
    • Di seguito sono descritti metodi di contraccezione altamente efficaci, definiti come quelli che si traducono in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto. Si noti che alcuni metodi contraccettivi non sono considerati altamente efficaci (ad es. preservativo maschile o femminile con o senza spermicida; cappuccio femminile, diaframma o spugna con o senza spermicida; dispositivo intrauterino non contenente rame; pillole contraccettive ormonali orali a base di solo progestinico in cui l'inibizione dell'ovulazione non è la modalità d'azione principale [escludendo Cerazette/desogestrel che è considerato altamente efficace]; contraccettivi orali combinati trifasici)

    • I metodi efficaci includono:

      • Dispositivo intrauterino Copper T
      • Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (ad es. Mirena)
      • Impianti: impianti a rilascio di etonogestrel: ad es. Implanon o Norplant
      • Intravaginali: dispositivi intravaginali a rilascio di etinilestradiolo/etonogestrel: ad es. NuvaRing
      • Iniezione: iniezione di medrossiprogesterone: ad es. Depo-Provera
      • Pillola combinata: pillola contraccettiva orale combinata a dose normale e bassa
      • Cerotto: sistema transdermico a rilascio di norelgestromina/etinilestradiolo: ad es. Orto Evra
      • Minipillola: pillola contraccettiva orale a base di progesterone che utilizza desogestrel: Cerazette è attualmente l'unica pillola altamente efficace a base di progesterone
      • Legatura delle tube
• Fornire il consenso scritto informato
• Disposto a tornare all'istituto di iscrizione alla Mayo Clinic per il follow-up
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto, sangue e midollo osseo per scopi obbligatori di ricerca correlativa

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi delle seguenti malattie intercorrenti non controllate:

  • Malattie cardiovascolari clinicamente significative come:

    • Aritmie sintomatiche
    • Insufficienza cardiaca congestizia
    • Infarto del miocardio = < 3 mesi prima della registrazione
    • Qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association
    • Ipertensione incontrollata

    • Angina pectoris instabile

      • Nota: i soggetti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica possono iscriversi allo studio
  • Gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea
  • Anamnesi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) confermata in corso
  • Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
  • Storia di diatesi emorragica (ad esempio, emofilia, malattia di von Willebrand)
  • Infezione attiva incontrollata (ad es. batterica, virale o fungina, inclusi soggetti con citomegalovirus [CMV] acido deossiribonucleico [DNA] reazione a catena della polimerasi [PCR] positiva) che richiedono una terapia sistemica. NOTA: quando l'infezione è controllata con la terapia sistemica, i pazienti sono ammessi a questo studio
  • Infezione da tubercolosi attiva (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi [TB] in linea con la pratica locale)
  • Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV/sindrome da immunodeficienza acquisita [AIDS]) poiché può verificarsi un'ulteriore grave immunosoppressione con questo regime

  • Stato sierologico dell'epatite B o C:

    • Saranno esclusi l'antigene di superficie dell'epatite B e l'epatite B PCR positiva
    • Anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc) positivo e che sono negativi all'antigene di superficie e positivi alla PCR dell'epatite B saranno esclusi
    • Questi pazienti di cui sopra, una volta trattati per l'epatite B e diventati negativi alla PCR per l'epatite B, saranno idonei
    • La PCR positiva per l'epatite C sarà esclusa. Una volta trattati e negativi alla PCR per l'epatite C saranno idonei
    • NOTA: una volta che i pazienti con epatite attiva trattati con una terapia efficace e un adeguato controllo della malattia, potranno partecipare

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato sono sconosciuti

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini e donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova
• Trattati con altri agenti sperimentali attivi (esclusi venetoclax, acalabrutinib. o ibrutinib) =< 5 emivite dei precedenti agenti sperimentali, si prega di consultare il presidente dello studio per l'agente sperimentale specifico
• Precedente trattamento con durvalumab. Nota: se i pazienti sono stati trattati con un altro precedente blocco PD1 o blocco PDL1, saranno comunque idonei

• Disturbi autoimmuni o infiammatori documentati in atto o recenti (=< 2 mesi) (incluse malattia infiammatoria intestinale [per es. poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]) non controllati. Eccezioni:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 3 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• Linfoma attivo del sistema nervoso centrale (SNC) o coinvolgimento del liquido cerebrospinale con cellule di linfoma maligno che richiedono terapia
• Coagulopatia clinicamente significativa secondo la valutazione dello sperimentatore (sarà consentita l'anticoagulazione stabile ad eccezione del warfarin o di altri antagonisti della vitamina K)
• Ha ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche negli ultimi 2 anni; O precedente storia di trapianto di cellule staminali allogeniche con storia di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD)
• GVHD cronica attiva che richiede trattamento
• Assunzione cronica di un forte inibitore o induttore del CYP3A e di un induttore moderato e non può passare a un agente alternativo almeno 4 giorni prima dell'inizio della terapia di prova che, secondo l'opinione dello sperimentatore/medico curante, preclude l'utilizzo della terapia di prova
• Saranno esclusi i pazienti che assumono inibitori della pompa protonica. NOTA: il paziente può passare a un bloccante H2 o antiacido

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota >= 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
  • Tumore maligno indolente con aspettativa di vita attesa superiore a 2 anni

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi = < 5 emivite dei precedenti farmaci immunosoppressivi. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche da non superare = < 30 mg/die di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
  • Ricevimento del vaccino vivo attenuato = < 30 giorni prima della registrazione. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi mentre ricevono il prodotto sperimentale (IP) e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP
• Qualsiasi radioterapia =<1 settimana prima della registrazione
• Qualsiasi intervento chirurgico importante = <28 giorni prima della registrazione (Nota: la biopsia tissutale o linfonodale di routine o le piccole procedure in genere guariscono rapidamente non verranno conteggiate come intervento chirurgico)
• Peso corporeo =< 30 kg
• Aspettativa di vita < 12 settimane