Acalabrutinib, Venetoclax og Durvalumab for behandling av Richter-transformasjon fra kronisk lymfatisk leukemi eller lite lymfatisk lymfom

Inklusjonskriterier:

• Alder >= 18 år villig til å gi samtykke og oppfølging

• Diagnose av KLL i henhold til International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018-kriterier (Hallek et al., 2018) eller små lymfatiske lymfomer (SLL) i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) 2008-kriterier (Harris, 1999). Dette inkluderer tidligere dokumentasjon av:

  • Biopsi-påvist SLL i henhold til WHO 2008 kriterier, eller

  • Diagnose av CLL i henhold til IWCLL 2018-kriterier som dokumentert av alle følgende:

    • B-celletall i perifert blod på >= 5 x 10^9/L bestående av små til moderate lymfocytter (Hvis det er nok bevis til å dokumentere den tidligere diagnosen KLL, er det ikke nødvendig å oppfylle kriteriene for B-celletelling i perifert blod mer enn 5 x 10^9/L )

    • Immunfenotyping i samsvar med CLL definert som:

      • Den dominerende populasjonen av lymfocytter deler både B-celle-antigener (CD19, CD20 [typisk svakt uttrykk] eller CD23) så vel som CD5 i fravær av andre pan-T-cellemarkører (CD3, CD2, etc.)

      • Klonalitet som påvist av kappa eller lambda lett kjedeekspresjon (typisk svakt immunoglobulinekspresjon) eller annen genetisk metode (f.eks. immunoglobulin tungkjede variabel [IGHV] analyse)

        • MERK: Splenomegali, hepatomegali eller lymfadenopati er ikke nødvendig for diagnostisering av KLL
    • Før diagnostisering av CLL eller SLL, må mantelcellelymfom utelukkes ved å demonstrere en negativ fluorescens in situ hybridisering (FISH)-analyse for t(11;14)(IgH/CCND1) på perifert blod eller vevsbiopsi eller negative immunhistokjemiske flekker for cyclin D1 på involvert vevsbiopsi
    • Hvis tidligere KLL-diagnose ble bekreftet, eller KLL-diagnose ble bekreftet ved benmargsundersøkelse eller vevsbiopsi, er perifert blod B-celletall mindre enn 5 x 10^9/L tillatt

• Biopsi bevist Richters transformasjon av CLL

  • MERK: Tidligere behandlede pasienter inkludert CLL-terapi kan registreres. Hvis Richters transformasjon (RT) utviklet seg fra tidligere ubehandlet KLL og ikke har mottatt noen RT-rettet behandling, er pasienten ikke kvalifisert
• Richter-pasienter med tidligere eller samtidig CLL-diagnose og har ikke andre alternativer for standardbehandling etter behandlende leges skjønn
• Målbar sykdom kan påvises ved positronemisjonstomografi (PET) eller computertomografi (CT) (>= 1 cm i diameter)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0, 1 eller 2
• Absolutt nøytrofiltall >= 0,7 x 10^9/L med mindre marg var involvert av CLL eller RT, deretter absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 0,3 x 10^9/L (=< 14 dager før registrering)
• Blodplateantall >= 40 x 10^9/L med mindre marg var involvert av CLL eller RT, deretter blodplater >= 30 x 10^9/L uten transfusjon =< 1 uke før studieregistrering (=< 14 dager før registrering)
• Hemoglobin (Hgb) >= 8 med mindre marg var involvert av CLL eller RT, deretter Hgb >= 7 uten transfusjon =< 1 uke før studieregistrering (=< 14 dager før registrering)

• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) med mindre på grunn av bekreftet Gilberts sykdom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil få lov i samråd med legen sin (= < 14 dager før registrering)

  • Merk: Hvis total bilirubin er > 1,5 x ULN, bør et direkte bilirubin utføres og må være =< øvre normalgrense
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiktransaminase [SGOT]) eller alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må det være =< 5 x ULN (=< 14 dager før registrering)
• Beregnet kreatininclearance på > 30 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) (=< 14 dager før registrering)

• Negativ graviditetstest utført =< 7 dager før registrering, kun for kvinner i fertil alder

  • MERK: Følgende restriksjoner gjelder mens pasienten mottar studiebehandling og for de angitte tidene før og etter:

    • Kvinnelig pasient i fertil alder

      • Kvinnelige pasienter i fertil alder som ikke er avholdende og har til hensikt å være seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må bruke minst 1 svært effektiv prevensjonsmetode fra screeningstidspunktet gjennom hele legemiddelbehandlingens varighet og utvaskingsperioden ( 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen). Ikke-steriliserte mannlige partnere til en kvinnelig pasient i fertil alder må bruke mannlig kondom pluss sæddrepende middel i hele denne perioden. Opphør av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege. Periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Kvinnelige pasienter bør også avstå fra å amme gjennom denne perioden

    • Mannlige pasienter med en kvinnelig partner i fertil alder

      • Ikke-steriliserte mannlige pasienter som ikke er avholdende og har til hensikt å være seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke mannlig kondom pluss sæddrepende middel fra screeningstidspunktet gjennom hele legemiddelbehandlingens varighet og utvaskingsperioden (180 dager) etter siste dose av studiebehandlingen). Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er imidlertid ikke akseptable prevensjonsmetoder. Mannlige pasienter bør avstå fra sæddonasjon gjennom denne perioden
    • Kvinnelige partnere (i fertil alder) til mannlige pasienter må også bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom denne perioden
    • Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller postmenopausal

    • Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

      • Kvinner < 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen.
      • Kvinner >= 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menopause for > 1 år siden, hatt kjemoterapi-indusert overgangsalder med siste mens for > 1 år siden
    • Svært effektive prevensjonsmetoder, definert som en som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig, er beskrevet nedenfor. Merk at noen prevensjonsmetoder ikke anses som svært effektive (f.eks. mannlig eller kvinnelig kondom med eller uten sæddrepende middel; hunnhette, diafragma eller svamp med eller uten sæddrepende middel; ikke-kobberholdig intrauterin enhet; orale hormonelle p-piller med kun gestagen der hemming av eggløsning ikke er den primære virkemåten [unntatt Cerazette/desogestrel som anses som svært effektivt]; og trifasiske kombinerte p-piller)

    • Effektive metoder inkluderer:

      • Kobber T intrauterin enhet
      • Levonorgestrel-frigjørende intrauterint system (f.eks. Mirena)
      • Implantater: Etonogestrel-frigjørende implantater: f.eks. Implanon eller Norplant
      • Intravaginalt: Etinyløstradiol/etonogestrel-frigjørende intravaginalt utstyr: f.eks. NuvaRing
      • Injeksjon: Medroxyprogesteron injeksjon: f.eks. Depo-Provera
      • Kombinert p-pille: Normal og lavdose kombinert p-pille
      • Plaster: Norelgestromin/etinyløstradiol-frigjørende transdermalt system: f.eks. Ortho Evra
      • Minipille: Progesteronbasert p-pille som bruker desogestrel: Cerazette er for tiden den eneste svært effektive progesteronbaserte
      • Tubal ligering
• Gi informert skriftlig samtykke
• Villig til å gå tilbake til Mayo Clinic-registreringsinstitusjon for oppfølging
• Villig til å gi vev, blod og benmargprøver for obligatoriske korrelative forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

• Enhver av følgende ukontrollerte interkurrente sykdommer:

  • Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som:

    • Symptomatiske arytmier
    • Kongestiv hjertesvikt
    • Hjerteinfarkt =< 3 måneder før registrering
    • Enhver klasse 3 eller 4 hjertesykdom som definert av New York Heart Association funksjonell klassifisering
    • Ukontrollert hypertensjon

    • Ustabil angina pectoris

      • Merk: Personer med kontrollert, asymptomatisk atrieflimmer kan melde seg på studien
  • Alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré
  • Anamnese med eller pågående bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
  • Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før første dose av studiemedikamentet
  • Anamnese med blødende diatese (f.eks. hemofili, von Willebrands sykdom)
  • Aktiv ukontrollert infeksjon (f.eks. bakteriell, viral eller sopp, inkludert personer med positiv cytomegalovirus [CMV] deoksyribonukleinsyre [DNA] polymerasekjedereaksjon [PCR]) som krever systemisk terapi. MERK: Når infeksjonen kontrolleres med systemisk terapi, tillates pasienter for denne studien
  • Aktiv tuberkuloseinfeksjon (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulose [TB]-testing i tråd med lokal praksis)
  • Kjent humant immunsviktvirus (HIV/ervervet immunsviktsyndrom [AIDS]) infeksjon da ytterligere alvorlig immunsuppresjon med dette regimet kan forekomme

  • Hepatitt B eller C serologisk status:

    • Hepatitt B overflateantigen og hepatitt B PCR positive vil bli ekskludert
    • Hepatitt B kjerneantistoff (anti-HBc) positive og som er overflateantigen negative, og hepatitt B PCR positive vil bli ekskludert
    • Disse pasientene ovenfor når de først ble behandlet for hepatitt B og ble hepatitt B PCR-negative, vil de være kvalifisert
    • Hepatitt C PCR positiv vil bli ekskludert. Etter behandling og hepatitt C PCR-negativ vil være kvalifisert
    • MERK: Når pasienter med aktiv hepatitt behandles med effektiv terapi og tilstrekkelig sykdomskontroll, vil de få delta

• Enhver av følgende fordi denne studien involverer et undersøkelsesmiddel hvis genotoksiske, mutagene og teratogene effekter på fosteret og nyfødte er ukjente

  • Gravide kvinner
  • Sykepleie kvinner
  • Menn og kvinner i fertil alder som ikke er villige til å bruke svært effektiv prevensjonsmetode fra og med screeningbesøket til 180 dager etter siste dose av prøvebehandlingen
• Behandlet med andre aktive undersøkelsesmidler (unntatt venetoklaks, acalabrutinib. eller ibrutinib) =< 5 halveringstider for de tidligere undersøkelsesmidlene, vennligst kontakt studieleder for det spesifikke undersøkelsesmidlet
• Tidligere behandling med durvalumab. Merk: Hvis pasienter ble behandlet med annen tidligere PD1-blokade eller PDL1-blokade, vil de fortsatt være kvalifisert

• Aktiv eller nylig (=< 2 måneder) dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]) ikke kontrolleres. Unntak:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 3 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
• Bevis på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-smittsom pneumonitt
• Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Aktivt sentralnervesystem (CNS) lymfom eller cerebrospinalvæske involvering med ondartede lymfomceller som krever terapi
• Klinisk signifikant koagulopati per etterforskers vurdering (stabil antikoagulasjon unntatt warfarin eller annen vitamin K-antagonist vil være tillatt)
• Mottatt en allogen stamcelletransplantasjon i løpet av de siste 2 årene; Eller tidligere historie med allogen stamcelletransplantasjon med historie med graft versus host sykdom (GVHD)
• Aktiv kronisk GVHD som krever behandling
• Tar kronisk en sterk CYP3A-hemmer eller -induktor og moderat induktor og kan ikke byttes til et alternativt middel minst 4 dager før initiering av prøvebehandling som etter utrederens/behandlende legers oppfatning utelukker bruk av prøveterapi
• Pasienter som tar protonpumpehemmer vil bli ekskludert. MERK: Pasienten kan bytte til en H2-blokker eller antisyre

• Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom >= 5 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
  • Indolent malignitet med forventet levealder mer enn 2 år

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin =< 5 halveringstider av tidligere immunsuppressiv medisin. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger =< 30 mg/dag av prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
  • Mottak av levende svekket vaksine =< 30 dager før registrering. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar undersøkelsesprodukt (IP) og opptil 30 dager etter siste dose av IP
• Eventuell strålebehandling =< 1 uke før registrering
• Enhver større operasjon =< 28 dager før registrering (Merk: Rutinemessig vev eller nodal biopsi eller små prosedyrer som vanligvis leges raskt, vil ikke bli regnet som kirurgi)
• Kroppsvekt =< 30 kg
• Forventet levealder < 12 uker