Acalabrutinib, Venetoclax og Durvalumab til behandling af Richter-transformation fra kronisk lymfatisk leukæmi eller lille lymfatisk lymfom

Inklusionskriterier:

• Alder >= 18 år villig til at give samtykke og opfølgning

• Diagnose af CLL i henhold til International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018-kriterier (Hallek et al., 2018) eller små lymfatiske lymfomer (SLL) i henhold til Verdenssundhedsorganisationen (WHO) 2008-kriterier (Harris, 1999). Dette inkluderer tidligere dokumentation af:

  • Biopsi-bevist SLL i henhold til WHO 2008 kriterier, eller

  • Diagnose af CLL i henhold til IWCLL 2018-kriterier som dokumenteret af alle følgende:

    • B-celletal i perifert blod på >= 5 x 10^9/L bestående af små til moderate lymfocytter (hvis der er tilstrækkelig dokumentation til at dokumentere den forudgående diagnose af CLL, er det ikke nødvendigt at opfylde kriterierne for B-celletal i perifert blod mere end 5 x 10^9/L )

    • Immunfænotypning i overensstemmelse med CLL defineret som:

      • Den dominerende population af lymfocytter deler både B-celle antigener (CD19, CD20 [typisk svagt udtryk] eller CD23) såvel som CD5 i fravær af andre pan-T-celle markører (CD3, CD2 osv.)

      • Klonalitet som påvist af kappa eller lambda let kæde ekspression (typisk svag immunglobulin ekspression) eller anden genetisk metode (f.eks. immunoglobulin tung kæde variabel [IGHV] analyse)

        • BEMÆRK: Splenomegali, hepatomegali eller lymfadenopati er ikke påkrævet til diagnosticering af CLL
    • Før diagnosticering af CLL eller SLL, skal mantelcellelymfom udelukkes ved at påvise en negativ fluorescens in situ hybridisering (FISH) analyse for t(11;14)(IgH/CCND1) på perifert blod eller vævsbiopsi eller negative immunhistokemiske farvninger for cyclin D1 på involveret vævsbiopsi
    • Hvis tidligere CLL-diagnose blev bekræftet, eller CLL-diagnose blev bekræftet ved knoglemarvsundersøgelse eller vævsbiopsi, er perifert blod B-celletal mindre end 5 x 10^9/L tilladt

• Biopsi bevist Richters transformation af CLL

  • BEMÆRK: Tidligere behandlede patienter inklusive CLL-terapi kan tilmeldes. Hvis Richters transformation (RT) udviklede sig fra tidligere ubehandlet CLL og ikke har modtaget nogen RT-styret behandling, er patienten ikke kvalificeret
• Richter-patienter med tidligere eller samtidig CLL-diagnose og har ikke anden mulighed for standardterapi efter den behandlende læges skøn
• Målbar sygdom kan påvises ved positronemissionstomografi (PET) eller computertomografi (CT) (>= 1 cm i diameter)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0, 1 eller 2
• Absolut neutrofiltal >= 0,7 x 10^9/L, medmindre marv var involveret af CLL eller RT, derefter absolut neutrofiltal (ANC) >= 0,3 x 10^9/L (=< 14 dage før registrering)
• Blodpladetal >= 40 x 10^9/L, medmindre marv var involveret af CLL eller RT, derefter blodplader >= 30 x 10^9/L uden transfusion =< 1 uge før undersøgelsesregistrering (=< 14 dage før registrering)
• Hæmoglobin (Hgb) >= 8, medmindre marv var involveret af CLL eller RT, derefter Hgb >= 7 uden transfusion =< 1 uge før studieregistrering (=< 14 dage før registrering)

• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes bekræftet Gilberts sygdom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge (= < 14 dage før tilmelding)

  • Bemærk: Hvis total bilirubin er > 1,5 x ULN, bør der udføres en direkte bilirubin og skal være =< øvre normalgrænse
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) eller alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruevintransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være =< 5 x ULN (=< 14 dage før registrering)
• Beregnet kreatininclearance på > 30 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) (=< 14 dage før registrering)

• Negativ graviditetstest udført =< 7 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder

  • BEMÆRK: Følgende begrænsninger gælder, mens patienten modtager undersøgelsesbehandling og i de angivne tidspunkter før og efter:

    • Kvindelig patient i den fødedygtige alder

      • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som ikke er afholdende og har til hensigt at være seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge mindst 1 meget effektiv præventionsmetode fra screeningstidspunktet gennem hele lægemiddelbehandlingens samlede varighed og udvaskningsperioden ( 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling). Ikke-steriliserede mandlige partnere til en kvindelig patient i den fødedygtige alder skal bruge mandligt kondom plus sæddræbende middel i hele denne periode. Ophør af prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder. Kvindelige patienter bør også afstå fra at amme i hele denne periode

    • Mandlige patienter med en kvindelig partner i den fødedygtige alder

      • Ikke-steriliserede mandlige patienter, som ikke er afholdende og har til hensigt at være seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge et mandligt kondom plus sæddræbende middel fra screeningstidspunktet gennem hele lægemiddelbehandlingens varighed og udvaskningsperioden (180 dage). efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen). Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er dog ikke acceptable præventionsmetoder. Mandlige patienter bør afstå fra sæddonation i hele denne periode
    • Kvindelige partnere (af den fødedygtige alder) til mandlige patienter skal også bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode
    • Kvinder i den fødedygtige alder defineres som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fuldstændig hysterektomi) eller postmenopausal

    • Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

      • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen.
      • Kvinder >= 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for > 1 år siden
    • Meget effektive præventionsmetoder, defineret som en, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når de anvendes konsekvent og korrekt, er beskrevet nedenfor. Bemærk, at nogle præventionsmetoder ikke anses for at være meget effektive (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom med eller uden spermicid; hunkatte, mellemgulv eller svamp med eller uden sæddræbende middel; ikke-kobberholdig intrauterin anordning; orale hormonelle p-piller, der kun indeholder gestagen, hvor hæmning af ægløsning ikke er den primære virkemåde [undtagen Cerazette/desogestrel, som anses for at være yderst effektiv]; og triphasiske kombinerede p-piller)

    • Effektive metoder omfatter:

      • Kobber T intrauterin enhed
      • Levonorgestrel-frigivende intrauterint system (f.eks. Mirena)
      • Implantater: Etonogestrel-frigivende implantater: f.eks. Implanon eller Norplant
      • Intravaginalt: Ethinylestradiol/etonogestrel-frigivende intravaginalt udstyr: f.eks. NuvaRing
      • Injektion: Medroxyprogesteron-injektion: f.eks. Depo-Provera
      • Kombineret p-pille: Normal og lav dosis kombineret p-pille
      • Plaster: Norelgestromin/ethinylestradiol-frigivende transdermalt system: f.eks. Ortho Evra
      • Minipille: Progesteronbaseret p-pille med desogestrel: Cerazette er i øjeblikket den eneste højeffektive progesteronbaserede
      • Tubal ligering
• Giv informeret skriftligt samtykke
• Villig til at vende tilbage til Mayo Clinic tilmelde institution for opfølgning
• Villig til at levere vævs-, blod- og knoglemarvsprøver til obligatoriske korrelative forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

• Enhver af følgende ukontrollerede interkurrente sygdomme:

  • Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom som:

    • Symptomatiske arytmier
    • Kongestiv hjertesvigt
    • Myokardieinfarkt =< 3 måneder før registrering
    • Enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association funktionelle klassifikation
    • Ukontrolleret hypertension

    • Ustabil angina pectoris

      • Bemærk: Forsøgspersoner med kontrolleret, asymptomatisk atrieflimren kan tilmelde sig undersøgelse
  • Alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré
  • Anamnese med eller igangværende bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
  • Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet
  • Anamnese med blødende diatese (f.eks. hæmofili, von Willebrands sygdom)
  • Aktiv ukontrolleret infektion (f.eks. bakteriel, viral eller svampeinfektion, inklusive personer med positiv cytomegalovirus [CMV] deoxyribonukleinsyre [DNA] polymerasekædereaktion [PCR]), der kræver systemisk terapi. BEMÆRK: Når infektionen kontrolleres med systemisk terapi, tillades patienter til denne undersøgelse
  • Aktiv tuberkuloseinfektion (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose [TB] test i overensstemmelse med lokal praksis)
  • Kendt human immundefekt virus (HIV/erhvervet immundefekt syndrom [AIDS]) infektion, da yderligere alvorlig immunsuppression med denne behandling kan forekomme

  • Hepatitis B eller C serologisk status:

    • Hepatitis B overfladeantigen og hepatitis B PCR positiv vil blive udelukket
    • Hepatitis B kerne antistof (anti-HBc) positive og som er overfladeantigen negative, og hepatitis B PCR positive vil blive udelukket
    • Disse ovennævnte patienter, når de først er blevet behandlet for hepatitis B og blev hepatitis B PCR-negative, vil de være berettigede
    • Hepatitis C PCR positiv vil blive udelukket. Når først behandlet og hepatitis C PCR negativ vil være berettiget
    • BEMÆRK: Når patienter med aktiv hepatitis er behandlet med effektiv terapi og tilstrækkelig sygdomskontrol, vil de få lov til at deltage

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte

  • Gravid kvinde
  • Sygeplejerske kvinder
  • Mænd og kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende højeffektiv præventionsmetode, startende med screeningsbesøget til 180 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Behandlet med andre aktive forsøgsmidler (undtagen venetoclax, acalabrutinib. eller ibrutinib) =< 5 halveringstider af de tidligere forsøgsmidler, kontakt venligst studielederen for det specifikke forsøgsmiddel
• Forudgående behandling med durvalumab. Bemærk: Hvis patienter blev behandlet med anden tidligere PD1-blokade eller PDL1-blokade, vil de stadig være kvalificerede

• Aktive eller nylige (=< 2 måneder) dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, rheumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]) ikke kontrolleres. Undtagelser:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 3 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Bevis på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Aktivt centralnervesystem (CNS) lymfom eller cerebrospinalvæske involvering med maligne lymfomceller, der kræver behandling
• Klinisk signifikant koagulopati pr. investigators vurdering (stabil antikoagulering undtagen warfarin eller anden vitamin K-antagonist vil være tilladt)
• Modtaget en allogen stamcelletransplantation inden for de sidste 2 år; Eller tidligere historie med allogen stamcelletransplantation med historie med graft versus host sygdom (GVHD)
• Aktiv kronisk GVHD, der kræver behandling
• Tager kronisk en stærk CYP3A-hæmmer eller inducer og moderat inducer og kan ikke skiftes til et alternativt middel mindst 4 dage før påbegyndelse af forsøgsbehandling, som efter investigator/behandlende læges mening udelukker anvendelse af forsøgsterapi
• Patienter, der tager protonpumpehæmmer, vil blive udelukket. BEMÆRK: Patienten kan skifte til en H2-blokker eller antisyre

• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom >= 5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
  • Indolent malignitet med forventet levealder mere end 2 år

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin =< 5 halveringstider af tidligere immunsuppressiv medicin. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige =< 30 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
  • Modtagelse af levende svækket vaccine =< 30 dage før registrering. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager forsøgsprodukt (IP) og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP
• Eventuel strålebehandling =< 1 uge før registrering
• Enhver større operation =< 28 dage før registrering (Bemærk: Rutinemæssig vævs- eller nodalbiopsi eller små procedurer, der typisk heler hurtigt, tælles ikke som operation)
• Kropsvægt =< 30 kg
• Forventet levetid < 12 uger