만성 림프구성 백혈병 또는 소림프구성 림프종의 리히터 형질전환 치료를 위한 아칼라브루티닙, 베네토클락스 및 더발루맙

포함 기준:

• 동의 및 후속 조치를 제공할 의향이 있는 연령 >= 18세

• 만성 림프구성 백혈병에 관한 국제 워크숍(IWCLL) 2018 기준(Hallek et al., 2018)에 따른 CLL 또는 세계보건기구(WHO) 2008 기준(Harris, 1999)에 따른 소림프구성 림프종(SLL)의 진단. 여기에는 다음과 같은 이전 문서가 포함됩니다.

  • WHO 2008 기준에 따라 생검으로 입증된 SLL, 또는

  • 다음 모두에 의해 입증되는 IWCLL 2018 기준에 따른 CLL 진단:

    • 말초 혈액 B 세포 수 >= 5 x 10^9/L 작은 크기에서 중간 크기의 림프구로 구성됨(CLL의 이전 진단을 문서화할 충분한 증거가 있는 경우 말초 혈액 B 세포 수의 기준을 충족할 필요가 없습니다. 5 x 10^9/L 이상)

    • 다음과 같이 정의된 CLL과 일치하는 면역 표현형:

      • 우세한 림프구 집단은 B 세포 항원(CD19, CD20[일반적으로 희미한 발현] 또는 CD23)과 다른 범T 세포 마커(CD3, CD2 등)가 없는 경우 CD5를 모두 공유합니다.

      • 카파 또는 람다 경쇄 발현(일반적으로 희미한 면역글로불린 발현) 또는 기타 유전적 방법(예: 면역글로불린 중쇄 변수[IGHV] 분석)

        • 참고: 비장종대, 간비대 또는 림프절병증은 CLL 진단에 필요하지 않습니다.
    • CLL 또는 SLL을 진단하기 전에 말초 혈액 또는 조직 생검에서 t(11;14)(IgH/CCND1)에 대한 음성 형광 in situ hybridization(FISH) 분석 또는 cyclin D1에 대한 음성 면역조직화학적 염색을 입증하여 맨틀 세포 림프종을 배제해야 합니다. 관련된 조직 생검
    • 이전 CLL 진단이 확인되었거나 골수 검사 또는 조직 생검에서 CLL 진단이 확인된 경우 말초 혈액 B 세포 수는 5 x 10^9/L 미만 허용

• 생검으로 입증된 Richter의 CLL 변형

  • 참고: CLL 요법을 포함하여 이전에 치료를 받은 환자를 등록할 수 있습니다. 이전에 치료받지 않은 CLL에서 리히터 변환(RT)이 발생했고 어떤 RT 지정 요법도 받지 않은 경우 환자는 적합하지 않습니다.
• 이전 또는 동시 CLL 진단을 받았으며 치료 의사의 재량에 따라 표준 요법에 대한 다른 옵션이 없는 리히터 환자
• 측정 가능한 질병은 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 컴퓨터 단층촬영(CT)에서 감지할 수 있습니다(>= 직경 1cm).
• 0, 1 또는 2의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태(PS)
• 절대 호중구 수 >= 0.7 x 10^9/L 골수가 CLL 또는 RT와 관련된 경우가 아니면 절대 호중구 수(ANC) >= 0.3 x 10^9/L(=< 등록 14일 전)
• 혈소판 수 >= 40 x 10^9/L 골수가 CLL 또는 RT와 관련된 경우가 아니면 혈소판 >= 수혈 없이 30 x 10^9/L =< 연구 등록 1주 전(=< 등록 14일 전)
• 헤모글로빈(Hgb) >= 8 골수가 CLL 또는 RT에 관여하지 않는 한, 수혈 없이 Hgb >= 7 =< 연구 등록 1주 전(=< 등록 14일 전)

• 총 빌리루빈 =< 1.5 x 정상 상한치(ULN), 확진된 길버트병(용혈 또는 간병리 없이 주로 비포합형인 지속성 또는 재발성 고빌리루빈혈증)이 아닌 한, 의사와 상의해야만 허용됩니다(= < 등록 14일 전)

  • 참고: 총 빌리루빈이 > 1.5 x ULN인 경우 직접 빌리루빈을 수행해야 하며 =< 정상 상한값이어야 합니다.
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic oxaloacetic transaminase[SGOT]) 또는 alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamic pyruvic transaminase[SGPT]) =< 2.5 X ULN 간 전이가 없는 경우, 이 경우 =< 5 x ULN (=< 등록 14일 전)
• Cockcroft-Gault 공식(Cockcroft and Gault 1976)에 의해 계산된 크레아티닌 청소율 > 30 mL/min(=< 등록 14일 전)

• 음성 임신 테스트 수행 =< 등록 7일 전, 가임 여성에 한함

  • 참고: 환자가 연구 치료를 받는 동안 및 전후 지정된 시간 동안 다음 제한 사항이 적용됩니다.

    • 가임기 여성 환자

      • 금욕하지 않고 불임 남성 파트너와 성생활을 하려는 가임 여성 환자는 스크리닝 시점부터 전체 약물 치료 기간 및 약물 휴약 기간 동안 최소 1가지의 매우 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 연구 치료제의 마지막 투여 후 180일). 가임 여성 환자의 멸균되지 않은 남성 파트너는 이 기간 동안 남성 콘돔과 살정제를 함께 사용해야 합니다. 이 시점 이후 피임 중단은 담당 의사와 상의해야 합니다. 주기적인 금욕, 리듬법, 금단법은 피임법으로 인정되지 않습니다. 여성 환자도 이 기간 동안 모유 수유를 삼가해야 합니다.

    • 가임 여성 파트너가 있는 남성 환자

      • 금욕하지 않고 가임 여성 파트너와 성관계를 가지려는 비불임 남성 환자는 스크리닝 시점부터 전체 약물 치료 기간 및 약물 휴약 기간(180일) 동안 남성용 콘돔 + 살정제를 사용해야 합니다. 연구 치료제의 마지막 투여 후). 그러나 주기적인 금욕, 리듬법, 금단법은 허용되는 피임법이 아닙니다. 남성 환자는 이 기간 동안 정자 기증을 자제해야 합니다.
    • 남성 환자의 (가임 가능성이 있는) 여성 파트너도 이 기간 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용해야 합니다.
    • 가임 여성은 외과적으로 불임이 아니거나(즉, 양측 난관 절제술, 양측 난소 절제술 또는 완전 자궁 절제술) 폐경 후 여성으로 정의됩니다.

    • 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 무월경 상태를 유지한 여성은 폐경 후로 간주됩니다. 다음과 같은 연령별 요구 사항이 적용됩니다.

      • 50세 미만의 여성은 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 12개월 이상 무월경 상태이고 황체 형성 호르몬 및 난포 자극 호르몬 수치가 기관의 폐경 후 범위에 있는 경우 폐경 후로 간주됩니다.
      • 50세 이상의 여성은 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 12개월 이상 무월경 상태이고, 마지막 월경이 1년 이상 전인 방사선 유발 폐경이 있었고, 마지막 월경 > 1년 전
    • 일관되고 올바르게 사용했을 때 실패율이 낮은(즉, 연간 1% 미만) 결과로 정의되는 매우 효과적인 피임 방법이 아래에 설명되어 있습니다. 일부 피임 방법은 그다지 효과적이지 않은 것으로 간주됩니다(예: 살정제가 포함되거나 포함되지 않은 남성 또는 여성 콘돔; 살정제가 포함되거나 포함되지 않은 여성 캡, 다이어프램 또는 스폰지; 비구리 함유 자궁내 장치; 배란 억제가 주요 작용 방식이 아닌 프로게스토겐 단독 경구 호르몬 피임약[매우 효과적인 것으로 간주되는 세라제트/데소게스트렐 제외]; 및 삼상 복합 경구 피임약)

    • 효과적인 방법은 다음과 같습니다.

      • 구리 T 자궁 내 장치
      • 레보노르게스트렐 방출 자궁내 시스템(예: Mirena)
      • 임플란트: 에토노게스트렐 방출 임플란트: 예. 임플라논 또는 노플란트
      • 질내: 에티닐에스트라디올/에토노게스트렐 방출 질내 장치: 예. 누바링
      • 주사: Medroxyprogesterone 주사: 예. 데포-프로베라
      • 복합정: 정상 및 저용량 복합경구피임약
      • 패치: 노렐게스트로민/에티닐에스트라디올 방출 경피 시스템: 예. 오르토 에브라
      • Minipill: 데소게스트렐을 사용한 프로게스테론 기반 경구 피임약: Cerazette는 현재 유일한 고효능 프로게스테론 기반 경구 피임약입니다.
      • 난관 결찰
• 정보에 입각한 서면 동의 제공
• 후속 조치를 위해 Mayo Clinic 등록 기관으로 돌아갈 의향이 있음
• 필수 상관 연구 목적을 위해 조직, 혈액 및 골수 샘플을 기꺼이 제공합니다.

제외 기준:

• 다음과 같은 조절되지 않는 병발성 질병:

  • 다음과 같은 임상적으로 중요한 심혈관 질환:

    • 증상이 있는 부정맥
    • 울혈 성 심부전증
    • 심근경색 =< 등록 3개월 전
    • New York Heart Association 기능 분류에 의해 정의된 클래스 3 또는 4 심장 질환
    • 조절되지 않는 고혈압

    • 불안정 협심증

      • 참고: 조절된 무증상 심방 세동이 있는 피험자는 연구에 등록할 수 있습니다.
  • 설사와 관련된 심각한 만성 위장병
  • 확인된 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)의 병력 또는 진행 중
  • 연구 약물의 첫 투여 전 6개월 이내에 뇌졸중 또는 두개내 출혈의 병력
  • 출혈 체질의 병력(예: 혈우병, 폰빌레브란트병)
  • 통제되지 않는 활동성 감염(예: 양성 사이토메갈로바이러스[CMV] 데옥시리보핵산[DNA] 폴리머라제 연쇄 반응[PCR] 양성 환자를 포함한 박테리아, 바이러스 또는 진균)으로 전신 요법이 필요합니다. 참고: 감염이 전신 요법으로 통제되는 경우, 환자는 이 연구에 허용됩니다.
  • 활동성 결핵 감염(현지 관행에 따른 임상 병력, 신체 검사 및 방사선 소견, 결핵[TB] 검사를 포함하는 임상 평가)
  • 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV/후천성 면역결핍 증후군[AIDS]) 감염으로 이 요법으로 더 심각한 면역 억제가 발생할 수 있음

  • B형 또는 C형 간염 혈청학적 상태:

    • B형 간염 표면 항원 및 B형 간염 PCR 양성은 제외됩니다.
    • B형 간염 코어 항체(anti-HBc) 양성 및 표면 항원 음성인 사람, B형 간염 PCR 양성인 사람은 제외됩니다.
    • 위의 환자들은 한때 B형 간염 치료를 받았고 B형 간염 PCR 음성이 된 경우 자격이 됩니다.
    • C 형 간염 PCR 양성은 제외됩니다. 일단 치료를 받고 C형 간염 PCR 음성이 자격이 됩니다.
    • 참고: 활동성 간염 환자가 효과적인 치료와 적절한 질병 통제로 치료를 받으면 참여가 허용됩니다.

• 이 연구는 발달 중인 태아 및 신생아에 대한 유전독성, 돌연변이 유발 및 최기형성 영향이 알려지지 않은 연구 물질을 포함하기 때문에 다음 중 하나에 해당합니다.

  • 임산부
  • 간호 여성
  • 스크리닝 방문부터 마지막 ​​시험 치료 투여 후 180일까지 매우 효과적인 피임법을 사용하기를 꺼리는 가임기 남녀
• 다른 활성 연구용 제제(베네토클락스, 아칼라브루티닙 제외)로 치료함. 또는 이브루티닙) = < 이전 연구 물질의 5 반감기, 특정 연구 물질에 대해서는 연구 의장과 상의하십시오.
• 이전 Durvalumab 치료. 참고: 이전에 다른 PD1 차단 또는 PDL1 차단으로 치료를 받은 환자는 여전히 적격입니다.

• 활동성 또는 최근(=< 2개월) 기록된 자가면역 또는 염증성 장애(염증성 장 질환[예: 대장염 또는 크론병], 게실염[게실증 제외], 전신성 홍반성 루푸스, 사르코이드증 증후군 또는 베게너 증후군[육아종증 포함) 다발혈관염, 그레이브스병, 류마티스관절염, 뇌하수체염, 포도막염 등]) 조절되지 않고 있다. 예외:

  • 백반증 또는 탈모증 환자
  • 갑상선기능저하증(예: 하시모토 증후군 후)이 있는 환자
  • 전신 요법이 필요하지 않은 모든 만성 피부 상태
  • 지난 3년 동안 활동성 질병이 없는 환자가 포함될 수 있지만 연구 의사와 상담한 후에만 가능합니다.
  • 식이요법만으로 조절되는 셀리악병 환자
• 간질성 폐질환 또는 활동성 비감염성 폐렴의 증거
• 임상시험의 요구사항을 준수하는 데 방해가 되는 알려진 정신의학적 또는 약물 남용 장애
• 활동성 중추신경계(CNS) 림프종 또는 치료가 필요한 악성 림프종 세포와 관련된 뇌척수액
• 연구자의 평가에 따라 임상적으로 유의미한 응고병증(와파린 또는 기타 비타민 K 길항제를 제외한 안정적인 항응고제가 허용됨)
• 지난 2년 이내에 동종 줄기 세포 이식을 받았습니다. 또는 이식편대숙주병(GVHD) 병력이 있는 동종 줄기 세포 이식 병력
• 치료가 필요한 활동성 만성 GVHD
• 강력한 CYP3A 억제제 또는 유도제 및 중등도 유도제를 만성적으로 복용하고 있으며 시험 요법 시작 최소 4일 전에 대체 약제로 전환할 수 없으며 시험자/치료 의사의 의견에 따라 시험 요법의 활용이 불가능함
• 양성자 펌프 억제제를 복용하는 환자는 제외됩니다. 참고: 환자는 H2 차단제 또는 제산제로 전환할 수 있습니다.

• 다음을 제외한 다른 원발성 악성 종양의 병력:

  • 치료 목적으로 치료되고 알려진 활성 질환이 없고 >= 연구 약물의 첫 번째 투여 전 5년이고 재발에 대한 잠재적 위험이 낮은 악성 종양
  • 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 비흑색종 피부암 또는 악성 흑자
  • 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 상피내 암종
  • 예상 수명이 2년 이상인 나태한 악성 종양

• 면역억제제의 현재 또는 이전 사용 = 이전 면역억제제의 < 5 반감기. 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

  • 비강내, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사)
  • 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드 =< 30 mg/일의 프레드니손 또는 그 등가물
  • 과민 반응에 대한 전처치로서의 스테로이드(예: CT 스캔 전처치)
  • 약독화 생백신 수령 =< 등록 30일 전. 참고: 등록된 환자는 연구 제품(IP)을 받는 동안 및 IP의 마지막 투여 후 최대 30일 동안 생백신을 접종해서는 안 됩니다.
• 임의의 방사선 요법 =< 등록 1주 전
• 모든 주요 수술 =< 등록 28일 전(참고: 일상적인 조직 또는 결절 생검 또는 일반적으로 빠르게 치유되는 소규모 절차는 수술로 계산되지 않음)
• 체중 =< 30kg
• 기대 수명 < 12주