Acalabrutinib, Venetoclax e Durvalumab para o tratamento da transformação de Richter de leucemia linfocítica crônica ou linfoma linfocítico pequeno

Critério de inclusão:

• Idade >= 18 anos disposto a fornecer consentimento e acompanhamento

• Diagnóstico de LLC de acordo com os critérios do International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018 (Hallek et al., 2018) ou linfoma linfocítico pequeno (SLL) de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) 2008 (Harris, 1999). Isso inclui documentação anterior de:

  • SLL comprovado por biópsia de acordo com os critérios da OMS 2008, ou

  • Diagnóstico de LLC de acordo com os critérios IWCLL 2018, conforme evidenciado por todos os itens a seguir:

    • Contagem de células B no sangue periférico >= 5 x 10^9/L consistindo em linfócitos de tamanho pequeno a moderado (Se houver evidência suficiente para documentar o diagnóstico anterior de LLC, não é necessário atender aos critérios de contagem de células B no sangue periférico mais de 5 x 10^9/L )

    • Imunofenotipagem consistente com LLC definida como:

      • A população predominante de linfócitos compartilha antígenos de células B (CD19, CD20 [normalmente expressão fraca] ou CD23), bem como CD5 na ausência de outros marcadores de células pan-T (CD3, CD2, etc.)

      • Clonalidade conforme evidenciada pela expressão de cadeia leve kappa ou lambda (normalmente expressão de imunoglobulina fraca) ou outro método genético (por exemplo, análise variável de cadeia pesada de imunoglobulina [IGHV])

        • NOTA: Esplenomegalia, hepatomegalia ou linfadenopatia não são necessários para o diagnóstico de LLC
    • Antes de diagnosticar CLL ou SLL, o linfoma de células do manto deve ser excluído pela demonstração de uma análise de hibridização in situ fluorescente negativa (FISH) para t(11;14)(IgH/CCND1) no sangue periférico ou biópsia de tecido ou manchas imuno-histoquímicas negativas para ciclina D1 em biópsia de tecido envolvido
    • Se o diagnóstico anterior de LLC foi confirmado, ou o diagnóstico de LLC foi confirmado no exame de medula óssea ou biópsia de tecido, a contagem de células B no sangue periférico inferior a 5 x 10^9/L é permitida

• A biópsia comprovou a transformação de Richter da LLC

  • OBSERVAÇÃO: pacientes tratados anteriormente, incluindo terapia de LLC, podem ser inscritos. Se a transformação de Richter (RT) se desenvolveu a partir de LLC não tratada anteriormente e não recebeu nenhuma terapia dirigida por RT, o paciente não é elegível
• Pacientes Richter com diagnóstico anterior ou concomitante de LLC e não têm outra opção para terapia padrão a critério do médico responsável
• Doença mensurável pode ser detectada em tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada (TC) (>= 1 cm de diâmetro)
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 0,7 x 10^9/L, a menos que a medula esteja envolvida por LLC ou RT, então contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 0,3 x 10^9/L (=< 14 dias antes do registro)
• Contagem de plaquetas >= 40 x 10^9/L, a menos que a medula esteja envolvida por LLC ou RT, então plaquetas >= 30 x 10^9/L sem transfusão =< 1 semana antes do registro no estudo (=< 14 dias antes do registro)
• Hemoglobina (Hgb) >= 8, a menos que a medula esteja envolvida por LLC ou RT, então Hgb >= 7 sem transfusão =< 1 semana antes do registro no estudo (=< 14 dias antes do registro)

• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN), a menos que devido à doença de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que será permitida apenas em consulta com seu médico (= < 14 dias antes do registro)

  • Observação: Se a bilirrubina total for > 1,5 x LSN, uma bilirrubina direta deve ser realizada e deve ser =< limite superior do normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) ou alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) =< 2,5 X LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser =< 5 x ULN (=< 14 dias antes do registro)
• Depuração de creatinina calculada de > 30 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) (=< 14 dias antes do registro)

• Teste de gravidez negativo feito =< 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar

  • OBSERVAÇÃO: As seguintes restrições se aplicam enquanto o paciente estiver recebendo o tratamento do estudo e nos horários especificados antes e depois:

    • Paciente do sexo feminino com potencial para engravidar

      • Pacientes do sexo feminino em idade fértil que não estão abstinentes e pretendem ser sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem usar pelo menos 1 método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da triagem até a duração total do tratamento medicamentoso e o período de eliminação do medicamento ( 180 dias após a última dose do tratamento do estudo). Parceiros masculinos não esterilizados de uma paciente com potencial para engravidar devem usar preservativo masculino mais espermicida durante todo esse período. A interrupção do controle de natalidade após esse ponto deve ser discutida com um médico responsável. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Pacientes do sexo feminino também devem abster-se de amamentar durante este período

    • Pacientes do sexo masculino com parceira com potencial para engravidar

      • Pacientes do sexo masculino não esterilizados que não estão abstinentes e pretendem ser sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo masculino mais espermicida desde o momento da triagem até a duração total do tratamento medicamentoso e o período de interrupção do medicamento (180 dias após a última dose do tratamento do estudo). No entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. Pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante este período
    • As parceiras (com potencial para engravidar) de pacientes do sexo masculino também devem usar um método contraceptivo altamente eficaz durante esse período
    • Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa

    • As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

      • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição
      • Mulheres >= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação > 1 ano atrás
    • Métodos contraceptivos altamente eficazes, definidos como aqueles que resultam em baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta, são descritos abaixo. Observe que alguns métodos contraceptivos não são considerados altamente eficazes (por exemplo, preservativo masculino ou feminino com ou sem espermicida; touca, diafragma ou esponja feminina com ou sem espermicida; dispositivo intrauterino sem cobre; pílulas anticoncepcionais hormonais orais contendo apenas progestagênio em que a inibição da ovulação não é o principal modo de ação [excluindo Cerazette/desogestrel, que é considerado altamente eficaz]; e pílulas anticoncepcionais orais combinadas trifásicas)

    • Métodos eficazes incluem:

      • Dispositivo intrauterino de cobre T
      • Sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (por exemplo, Mirena)
      • Implantes: Implantes de liberação de etonogestrel: por ex. Implanon ou Norplant
      • Intravaginal: Dispositivos intravaginais de liberação de etinilestradiol/etonogestrel: por ex. NuvaRing
      • Injeção: Injeção de medroxiprogesterona: por ex. Depo Provera
      • Pílula combinada: pílula anticoncepcional oral combinada de dose normal e baixa
      • Adesivo: sistema transdérmico liberador de norelgestromina/etinilestradiol: por ex. Orto Evra
      • Minipílula: Pílula anticoncepcional oral à base de progesterona usando desogestrel: Cerazette é atualmente a única pílula altamente eficaz à base de progesterona
      • Laqueadura tubária
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Disposto a retornar à instituição de inscrição da Mayo Clinic para acompanhamento
• Disposto a fornecer amostras de tecido, sangue e medula óssea para fins de pesquisa correlativa obrigatória

Critério de exclusão:

• Qualquer uma das seguintes doenças intercorrentes não controladas:

  • Doença cardiovascular clinicamente significativa, como:

    • Arritmias sintomáticas
    • Insuficiência cardíaca congestiva
    • Infarto do miocárdio =< 3 meses antes do registro
    • Qualquer doença cardíaca de classe 3 ou 4, conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association
    • hipertensão descontrolada

    • Angina de peito instável

      • Nota: Indivíduos com fibrilação atrial assintomática controlada podem se inscrever no estudo
  • Doenças gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia
  • História ou leucoencefalopatia multifocal progressiva confirmada em curso (LMP)
  • História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo
  • História de diátese hemorrágica (por exemplo, hemofilia, doença de von Willebrand)
  • Infecção ativa não controlada (por exemplo, bacteriana, viral ou fúngica, incluindo indivíduos com citomegalovírus [CMV] ácido desoxirribonucleico [DNA] reação em cadeia da polimerase [PCR]) que requer terapia sistêmica. NOTA: Quando a infecção é controlada com terapia sistêmica, os pacientes são permitidos para este estudo
  • Infecção por tuberculose ativa (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose [TB] de acordo com a prática local)
  • Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV/síndrome da imunodeficiência adquirida [AIDS]), pois pode ocorrer mais imunossupressão grave com este regime

  • Status sorológico para hepatite B ou C:

    • O antígeno de superfície da hepatite B e PCR positivo para hepatite B serão excluídos
    • Anticorpo central de hepatite B (anti-HBc) positivo e antígeno de superfície negativo e PCR positivo para hepatite B serão excluídos
    • Esses pacientes acima, uma vez tratados para hepatite B e se tornaram negativos para PCR para hepatite B, serão elegíveis
    • Hepatite C PCR positivo será excluído. Uma vez tratado e PCR negativo para hepatite C, será elegível
    • NOTA: Uma vez que os pacientes com hepatite ativa tratados com terapia eficaz e controle adequado da doença, eles serão autorizados a participar

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens e mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar método contraceptivo altamente eficaz, começando na visita de triagem até 180 dias após a última dose do tratamento experimental
• Tratados com outros agentes ativos em investigação (excluindo venetoclax, acalabrutinib. ou ibrutinib) =< 5 meias-vidas dos agentes experimentais anteriores, consulte a cadeira de estudo para o agente experimental específico
• Tratamento prévio com Durvalumabe. Nota: Se os pacientes foram tratados com outro bloqueio anterior de PD1 ou bloqueio de PDL1, eles ainda serão elegíveis

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou recentes (=< 2 meses) documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangeíte, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]) não controlada. Exceções:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 3 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• Evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa
• Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Linfoma ativo do sistema nervoso central (SNC) ou envolvimento do líquido cefalorraquidiano com células de linfoma maligno que requer terapia
• Coagulopatia clinicamente significativa de acordo com a avaliação do investigador (anticoagulação estável, exceto varfarina ou outro antagonista da vitamina K, será permitida)
• Recebeu um transplante alogênico de células-tronco nos últimos 2 anos; Ou história prévia de transplante alogênico de células-tronco com história de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
• DECH crônica ativa que requer tratamento
• Tomando cronicamente um forte inibidor ou indutor do CYP3A e um indutor moderado e não pode ser trocado por um agente alternativo pelo menos 4 dias antes do início da terapia experimental que, na opinião do investigador/médico assistente, impeça a utilização da terapia experimental
• Pacientes em uso de inibidor da bomba de prótons serão excluídos. NOTA: O paciente pode mudar para um bloqueador H2 ou antiácido

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida >= 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
  • Malignidade indolente com expectativa de vida superior a 2 anos

• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora = < 5 meias-vidas da medicação imunossupressora anterior. As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não excedendo =< 30 mg/dia de prednisona ou seu equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
  • Recebimento da vacina viva atenuada =< 30 dias antes do registro. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo produto experimental (IP) e até 30 dias após a última dose de IP
• Qualquer terapia de radiação = < 1 semana antes do registro
• Qualquer grande cirurgia = < 28 dias antes do registro (Nota: tecido de rotina ou biópsia nodal ou pequenos procedimentos normalmente cicatrizam rapidamente não serão contados como cirurgia)
• Peso corporal = < 30 kg
• Expectativa de vida < 12 semanas