Акалабрутиниб, венетоклакс и дурвалумаб для лечения трансформации Рихтера при хроническом лимфолейкозе или малой лимфоцитарной лимфоме

Критерии включения:

• Возраст >= 18 лет, готовый дать согласие и последующее наблюдение

• Диагностика ХЛЛ по критериям Международного семинара по хроническим лимфоцитарным лейкозам (IWCLL) 2018 г. (Hallek et al., 2018) или малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ) по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 г. (Harris, 1999). Это включает предыдущую документацию:

  • Подтвержденный биопсией SLL в соответствии с критериями ВОЗ 2008 г. или

  • Диагноз ХЛЛ согласно критериям IWCLL 2018, о чем свидетельствуют все следующие признаки:

    • Количество В-клеток периферической крови >= 5 x 10 ^ 9 / л, состоящее из лимфоцитов малого и среднего размера (если имеется достаточно доказательств для документального подтверждения предшествующего диагноза ХЛЛ, соответствие критериям количества В-клеток периферической крови не требуется более 5 х 10^9/л)

    • Иммунофенотипирование соответствует ХЛЛ, определяемому как:

      • Преобладающая популяция лимфоцитов имеет общие В-клеточные антигены (CD19, CD20 [обычно тусклая экспрессия] или CD23), а также CD5 при отсутствии других пан-Т-клеточных маркеров (CD3, CD2 и т. д.)

      • Клональность, подтвержденная экспрессией легкой цепи каппа или лямбда (обычно слабая экспрессия иммуноглобулина) или другим генетическим методом (например, анализ вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина [IGHV])

        • ПРИМЕЧАНИЕ. Спленомегалия, гепатомегалия или лимфаденопатия не требуются для диагностики ХЛЛ.
    • Прежде чем диагностировать ХЛЛ или СЛЛ, необходимо исключить мантийно-клеточную лимфому, продемонстрировав отрицательный анализ флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) на t(11;14)(IgH/CCND1) в биопсии периферической крови или ткани или отрицательный результат иммуногистохимического окрашивания на циклин D1 на вовлеченная биопсия ткани
    • Если предшествующий диагноз ХЛЛ был подтвержден или диагноз ХЛЛ был подтвержден при исследовании костного мозга или биопсии ткани, допускается количество В-клеток периферической крови менее 5 x 10^9/л.

• Биопсия подтвердила рихтеровскую трансформацию ХЛЛ

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Могут быть зачислены ранее леченные пациенты, включая терапию ХЛЛ. Если трансформация Рихтера (РТ) развилась из ранее нелеченного ХЛЛ и не получала какой-либо терапии, направленной ЛТ, то пациент не подходит.
• Пациенты по Рихтеру с предшествующим или сопутствующим диагнозом ХЛЛ, у которых нет других вариантов стандартной терапии по усмотрению лечащего врача.
• Поддающееся измерению заболевание можно обнаружить с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или компьютерной томографии (КТ) (>= 1 см в диаметре)
• Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 0,7 x 10^9/л, если костный мозг не был поражен ХЛЛ или ЛТ, тогда абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 0,3 x 10^9/л (=< 14 дней до регистрации)
• Количество тромбоцитов >= 40 x 10^9/л, если костный мозг не был поражен ХЛЛ или лучевой терапией, тогда тромбоциты >= 30 x 10^9/л без переливания крови =< 1 неделя до регистрации в исследовании (=< 14 дней до регистрации)
• Гемоглобин (Hgb) >= 8, если костный мозг не был поражен ХЛЛ или лучевой терапией, тогда Hgb >= 7 без переливания крови =< 1 неделя до регистрации в исследовании (=< 14 дней до регистрации)

• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением случаев, связанных с подтвержденной болезнью Жильбера (персистирующая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом (= < 14 дней до регистрации)

  • Примечание. Если общий билирубин > 1,5 x ULN, необходимо провести определение прямого билирубина, и он должен быть =< верхней границы нормы.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN, если нет метастазов в печень, в этом случае она должна быть = < 5 x ВГН (=< 14 дней до регистрации)
• Расчетный клиренс креатинина > 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) (=< 14 дней до регистрации)

• Отрицательный тест на беременность сделан =< 7 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Следующие ограничения применяются, когда пациент получает исследуемое лечение, а также в течение указанного времени до и после:

    • Пациентка детородного возраста

      • Пациентки детородного возраста, не воздерживающиеся от употребления алкоголя и намеревающиеся вести половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать как минимум 1 высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга на протяжении всей продолжительности медикаментозного лечения и периода вымывания препарата ( через 180 дней после последней дозы исследуемого препарата). Нестерилизованные партнеры-мужчины пациентки детородного возраста должны использовать мужской презерватив и спермицид в течение всего этого периода. Прекращение контроля над рождаемостью после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Пациентки женского пола также должны воздерживаться от грудного вскармливания в течение всего этого периода.

    • Пациенты мужского пола с партнершей детородного возраста

      • Нестерилизованные пациенты мужского пола, которые не воздерживаются от употребления алкоголя и намереваются вести половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать мужской презерватив и спермицид с момента скрининга на протяжении всей продолжительности медикаментозного лечения и периода вымывания препарата (180 дней). после приема последней дозы исследуемого препарата). Однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции. Пациенты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы в течение всего этого периода.
    • Партнерши (детородного возраста) пациентов мужского пола также должны использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение всего этого периода.
    • Женщины детородного возраста определяются как те, у которых нет хирургической стерильности (например, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или женщины в постменопаузе.

    • Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

      • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
      • Женщины >= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, у них была вызванная химиотерапией менопауза с последние менструации > 1 года назад
    • Ниже описаны высокоэффективные методы контрацепции, определяемые как методы, приводящие к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании. Обратите внимание, что некоторые методы контрацепции не считаются высокоэффективными (например, мужской или женский презерватив со спермицидом или без него; женский колпачок, диафрагма или губка со спермицидом или без него; внутриматочная спираль, не содержащая медь; пероральные гормональные контрацептивы, содержащие только прогестаген, в которых ингибирование овуляции не является основным механизмом действия [за исключением Cerazette/дезогестрела, которые считаются высокоэффективными]; трехфазные комбинированные оральные контрацептивы)

    • К эффективным методам относятся:

      • Внутриматочная спираль Медь Т
      • Внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел (например, Мирена)
      • Имплантаты: имплантаты, высвобождающие этоногестрел: напр. Импланон или Норплант
      • Интравагинально: интравагинальные средства, высвобождающие этинилэстрадиол/этоногестрел: напр. НоваРинг
      • Инъекции: инъекция медроксипрогестерона: напр. Депо-Провера
      • Комбинированные таблетки: комбинированные оральные контрацептивы с нормальной и низкой дозой.
      • Пластырь: трансдермальная система, высвобождающая норэлгестромин/этинилэстрадиол: напр. Орто Эвра
      • Мини-пили: оральные противозачаточные таблетки на основе прогестерона с использованием дезогестрела: Cerazette в настоящее время является единственным высокоэффективным препаратом на основе прогестерона.
      • Перевязка маточных труб
• Дать информированное письменное согласие
• Готовы вернуться в регистрирующее учреждение клиники Майо для последующего наблюдения
• Готовы предоставить образцы тканей, крови и костного мозга для обязательных коррелятивных исследовательских целей.

Критерий исключения:

• Любое из следующих неконтролируемых интеркуррентных заболеваний:

  • Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, такие как:

    • Симптоматические аритмии
    • Хроническая сердечная недостаточность
    • Инфаркт миокарда = < 3 месяцев до регистрации
    • Любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
    • Неконтролируемая гипертензия

    • Нестабильная стенокардия

      • Примечание. Субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий могут участвовать в исследовании.
  • Серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей
  • История или текущая подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
  • История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • Геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия, болезнь фон Виллебранда)
  • Активная неконтролируемая инфекция (например, бактериальная, вирусная или грибковая, включая пациентов с положительной цитомегаловирусной [ЦМВ] дезоксирибонуклеиновой кислотой [ДНК] полимеразной цепной реакцией [ПЦР]), требующая системной терапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Когда инфекция контролируется системной терапией, пациенты допускаются к участию в этом исследовании.
  • Активная туберкулезная инфекция (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез [ТБ] в соответствии с местной практикой)
  • Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ/синдром приобретенного иммунодефицита [СПИД]), так как может возникнуть дальнейшая тяжелая иммуносупрессия при этом режиме

  • Серологический статус гепатита В или С:

    • Поверхностный антиген гепатита В и положительная ПЦР гепатита В будут исключены
    • Положительные на ядерные антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательные по поверхностному антигену, а также положительные результаты ПЦР на гепатит В будут исключены.
    • Эти вышеперечисленные пациенты после лечения от гепатита В и отрицательные результаты ПЦР на гепатит В будут иметь право на участие в программе.
    • Положительный результат ПЦР на гепатит С будет исключен. После лечения и отрицательного результата ПЦР на гепатит С будет соответствовать критериям
    • ПРИМЕЧАНИЕ. После того, как пациенты с активным гепатитом получат эффективную терапию и адекватный контроль заболевания, они будут допущены к участию.

• Любое из следующего, поскольку в этом исследовании используется исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное действие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Мужчины и женщины детородного возраста, которые не желают использовать высокоэффективный метод контрацепции, начиная с визита для скрининга и заканчивая 180 днями после последней дозы пробного лечения.
• Лечение другими активными исследуемыми препаратами (за исключением венетоклакса, акалабрутиниба. или ибрутиниб) = < 5 периодов полураспада предыдущих исследуемых агентов, пожалуйста, проконсультируйтесь с руководителем исследования для конкретного исследуемого агента
• Предшествующее лечение дурвалумабом. Примечание. Если пациенты ранее лечились другой блокадой PD1 или блокадой PDL1, они по-прежнему будут соответствовать критериям.

• Активные или недавние (=< 2 месяцев) подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиит, базедова болезнь, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]) не контролируется. Исключения:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 3 года могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Активная лимфома центральной нервной системы (ЦНС) или поражение спинномозговой жидкости злокачественными клетками лимфомы, требующее терапии
• Клинически значимая коагулопатия по оценке исследователя (должна быть разрешена стабильная антикоагулянтная терапия, кроме варфарина или другого антагониста витамина К)
• Получил аллогенную трансплантацию стволовых клеток в течение последних 2 лет; Или предшествующая история аллогенной трансплантации стволовых клеток с историей реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
• Активная хроническая РТПХ, требующая лечения
• Хронический прием сильного ингибитора или индуктора CYP3A и умеренного индуктора и невозможность перехода на альтернативный препарат по крайней мере за 4 дня до начала пробной терапии, что, по мнению исследователя/лечащего врача, исключает использование пробной терапии
• Пациенты, принимающие ингибиторы протонной помпы, будут исключены. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациент может быть переведен на блокатор Н2 или антациды.

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и без известного активного заболевания >= 5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
  • Индолентное злокачественное новообразование с ожидаемой продолжительностью жизни более 2 лет

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов = < 5 периодов полувыведения предыдущего иммунодепрессанта. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих < 30 мг/день преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
  • Получение живой аттенуированной вакцины =< 30 дней до регистрации. Примечание. Пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время получения исследуемого продукта (IP) и в течение 30 дней после последней дозы IP.
• Любая лучевая терапия = < 1 неделя до регистрации
• Любая серьезная операция = < 28 дней до регистрации (Примечание: рутинная биопсия тканей или узлов, а также небольшие процедуры, обычно быстро заживающие, не будут считаться операцией)
• Масса тела = < 30 кг
• Ожидаемая продолжительность жизни < 12 недель