Akalabrutinib, Venetoclax a Durvalumab pro léčbu Richterovy transformace z chronické lymfocytární leukémie nebo lymfomu malých lymfocytů

Kritéria pro zařazení:

• Věk >= 18 let ochotný poskytnout souhlas a následnou kontrolu

• Diagnostika CLL podle kritérií International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018 (Hallek et al., 2018) nebo malého lymfocytárního lymfomu (SLL) podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) 2008 (Harris, 1999). To zahrnuje předchozí dokumentaci:

  • Biopticky prokázaná SLL dle kritérií WHO 2008, popř

  • Diagnóza CLL podle kritérií IWCLL 2018, jak dokládají všechny následující:

    • Počet B-buněk v periferní krvi >= 5 x 10^9/l sestávající z malých až středně velkých lymfocytů (Pokud existuje dostatek důkazů pro doložení předchozí diagnózy CLL, není nutné splnit kritéria počtu B-buněk v periferní krvi více než 5 x 10^9/L)

    • Imunofenotypizace v souladu s CLL definovaná jako:

      • Převažující populace lymfocytů sdílí jak B-buněčné antigeny (CD19, CD20 [typicky slabá exprese] nebo CD23), tak i CD5 v nepřítomnosti jiných pan-T-buněčných markerů (CD3, CD2 atd.)

      • Klonalita doložená expresí lehkého řetězce kappa nebo lambda (typicky slabá exprese imunoglobulinu) nebo jinou genetickou metodou (např. analýza variabilního těžkého řetězce imunoglobulinu [IGHV])

        • POZNÁMKA: Splenomegalie, hepatomegalie nebo lymfadenopatie nejsou pro diagnostiku CLL vyžadovány
    • Před diagnostikou CLL nebo SLL je nutné vyloučit lymfom z plášťových buněk prokázáním negativní fluorescenční in situ hybridizační analýzy (FISH) na t(11;14)(IgH/CCND1) na biopsii periferní krve nebo tkáně nebo negativní imunohistochemické barvení na cyklin D1 na zahrnovala biopsii tkáně
    • Pokud byla potvrzena předchozí diagnóza CLL nebo byla diagnóza CLL potvrzena vyšetřením kostní dřeně nebo biopsií tkáně, je povolen počet B buněk v periferní krvi nižší než 5 x 10^9/l

• Biopsie prokázala Richterovu transformaci CLL

  • POZNÁMKA: Mohou být zařazeni dříve léčení pacienti včetně terapie CLL. Pokud se Richterova transformace (RT) vyvinula z předchozí neléčené CLL a nepodstoupila žádnou terapii řízenou RT, pak pacient není způsobilý.
• Richterovi pacienti s předchozí nebo souběžnou diagnózou CLL a nemají jinou možnost standardní terapie dle uvážení ošetřujícího lékaře
• Měřitelné onemocnění lze detekovat pozitronovou emisní tomografií (PET) nebo počítačovou tomografií (CT) (>= 1 cm v průměru)
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Absolutní počet neutrofilů >= 0,7 x 10^9/l, pokud nebyla kostní dřeň postižena CLL nebo RT, pak absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 0,3 x 10^9/l (=< 14 dní před registrací)
• Počet krevních destiček >= 40 x 10^9/l, pokud nebyla dřeň zasažena CLL nebo RT, pak krevní destičky >= 30 x 10^9/l bez transfuze =< 1 týden před registrací do studie (=< 14 dní před registrací)
• Hemoglobin (Hgb) >= 8, pokud nebyla postižena dřeň CLL nebo RT, pak Hgb >= 7 bez transfuze =< 1 týden před registrací do studie (=< 14 dní před registrací)

• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud není způsobena potvrzenou Gilbertovou chorobou (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), která bude povolena pouze po konzultaci se svým lékařem (= < 14 dní před registrací)

  • Poznámka: Pokud je celkový bilirubin > 1,5 x ULN, měl by být proveden přímý bilirubin, který musí být =< horní hranice normálu
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) nebo alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být =< 5 x ULN (=< 14 dní před registrací)
• Vypočtená clearance kreatininu > 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) (=< 14 dní před registrací)

• Negativní těhotenský test proveden =< 7 dní před registrací, pouze pro ženy ve fertilním věku

  • POZNÁMKA: Následující omezení platí, když pacient dostává studijní léčbu a po stanovenou dobu před a po:

    • Pacientka ve fertilním věku

      • Pacientky ve fertilním věku, které neabstinují a hodlají být sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí od screeningu po celou dobu trvání léčby drogami a období vymývání drogy používat alespoň 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce ( 180 dnů po poslední dávce studijní léčby). Nesterilizovaní mužští partneři pacientky ve fertilním věku musí během tohoto období používat mužský kondom a spermicid. Ukončení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pacientky by se také měly v tomto období zdržet kojení

    • Mužští pacienti s partnerkou ve fertilním věku

      • Nesterilizovaní pacienti mužského pohlaví, kteří neabstinují a mají v úmyslu být sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od screeningu používat mužský kondom a spermicid po celou dobu trvání léčby drogami a období vymývání léku (180 dní po poslední dávce studijní léčby). Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Mužští pacienti by se měli během tohoto období zdržet dárcovství spermií
    • Partnerky (ve fertilním věku) pacientů mužského pohlaví musí po toto období také používat vysoce účinnou metodu antikoncepce.
    • Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální.

    • Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

      • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav
      • Ženy ve věku >= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly menopauzu vyvolanou chemoterapií s poslední menstruace před > 1 rokem
    • Vysoce účinné metody antikoncepce, definované jako takové, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používají důsledně a správně, jsou popsány níže. Upozorňujeme, že některé metody antikoncepce nejsou považovány za vysoce účinné (např. mužský nebo ženský kondom se spermicidem nebo bez něj; ženská čepice, membrána nebo houba se spermicidem nebo bez něj; nitroděložní tělísko bez obsahu mědi; perorální hormonální antikoncepční pilulky obsahující pouze gestagen, kde inhibice ovulace není primárním mechanismem účinku [s výjimkou přípravku Cerazette/desogestrel, který je považován za vysoce účinný]; a trojfázové kombinované perorální antikoncepční pilulky)

    • Mezi účinné metody patří:

      • Nitroděložní tělísko Copper T
      • Nitroděložní systém uvolňující levonorgestrel (např. Mirena)
      • Implantáty: Implantáty uvolňující etonogestrel: např. Implanon nebo Norplant
      • Intravaginální: Intravaginální zařízení uvolňující ethinylestradiol/etonogestrel: např. NuvaRing
      • Injekce: Injekce medroxyprogesteronu: např. Depo-Provera
      • Kombinovaná pilulka: Normální a nízkodávková kombinovaná perorální antikoncepční pilulka
      • Náplast: Transdermální systém uvolňující norelgestromin/ethinylestradiol: např. Ortho Evra
      • Minipilulka: Perorální antikoncepční pilulka na bázi progesteronu s použitím desogestrelu: Cerazette je v současné době jediná vysoce účinná na bázi progesteronu
      • Podvázání vejcovodů
• Poskytněte informovaný písemný souhlas
• Ochotný vrátit se do registrační instituce na Mayo Clinic pro následnou kontrolu
• Ochota poskytnout vzorky tkáně, krve a kostní dřeně pro účely povinného korelativního výzkumu

Kritéria vyloučení:

• Jakékoli z následujících nekontrolovaných interkurentních onemocnění:

  • Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou:

    • Symptomatické arytmie
    • Městnavé srdeční selhání
    • Infarkt myokardu =< 3 měsíce před registrací
    • Jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4 definované funkční klasifikací New York Heart Association
    • Nekontrolovaná hypertenze

    • Nestabilní angina pectoris

      • Poznámka: Do studie se mohou zapsat subjekty s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací síní
  • Závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem
  • Anamnéza nebo pokračující potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
  • Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
  • Krvácející diatéza v anamnéze (např. hemofilie, von Willebrandova choroba)
  • Aktivní nekontrolovaná infekce (např. bakteriální, virová nebo plísňová, včetně subjektů s pozitivním cytomegalovirem [CMV] deoxyribonukleovou kyselinou [DNA] polymerázovou řetězovou reakcí [PCR]) vyžadující systémovou terapii. POZNÁMKA: Pokud je infekce kontrolována systémovou terapií, pacienti jsou do této studie povoleni
  • Aktivní tuberkulózní infekce (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu [TB] v souladu s místní praxí)
  • Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV/syndrom získané imunodeficience [AIDS]), protože při tomto režimu může dojít k další závažné imunosupresi

  • Sérologický stav hepatitidy B nebo C:

    • Povrchový antigen hepatitidy B a pozitivní PCR hepatitidy B budou vyloučeny
    • Jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) pozitivní a kteří jsou negativní na povrchový antigen a pozitivní na hepatitidu B PCR budou vyloučeni
    • Tito výše uvedení pacienti, kteří byli jednou léčeni na hepatitidu B a stali se hepatitidou B PCR negativní, budou způsobilí
    • Pozitivní PCR na hepatitidu C bude vyloučena. Po léčbě a negativní PCR hepatitidy C budou způsobilé
    • POZNÁMKA: Jakmile budou pacienti s aktivní hepatitidou léčeni účinnou terapií a adekvátní kontrolou onemocnění, bude jim umožněna účast

• Kterýkoli z následujících, protože tato studie zahrnuje zkoumanou látku, jejíž genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Muži a ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce počínaje screeningovou návštěvou do 180 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Léčeno jinými aktivními zkoumanými látkami (kromě venetoklaxu, acalabrutinibu. nebo ibrutinib) =< 5 poločasů předchozích zkoumaných látek, pro konkrétní zkoumanou látku se prosím poraďte s vedoucí studie
• Předchozí léčba durvalumabem. Poznámka: Pokud byli pacienti léčeni jinou předchozí blokádou PD1 nebo PDL1, budou stále vhodní

• Aktivní nebo nedávné (=< 2 měsíce) dokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitida, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]) není pod kontrolou. Výjimky:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 3 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Důkaz intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy
• Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Aktivní lymfom centrálního nervového systému (CNS) nebo postižení mozkomíšního moku buňkami maligního lymfomu, které vyžaduje terapii
• Klinicky významná koagulopatie podle hodnocení zkoušejícího (bude povolena stabilní antikoagulace kromě warfarinu nebo jiného antagonisty vitaminu K)
• Během posledních 2 let obdržel alogenní transplantaci kmenových buněk; Nebo předchozí anamnéza alogenní transplantace kmenových buněk s anamnézou reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
• Aktivní chronická GVHD vyžadující léčbu
• Chronické užívání silného inhibitoru nebo induktoru CYP3A a středně silného induktoru a nemůže být převedeno na alternativní látku alespoň 4 dny před zahájením zkušební léčby, což podle názoru zkoušejícího/ošetřujícího lékaře znemožňuje použití zkušební léčby
• Pacienti užívající inhibitor protonové pumpy budou vyloučeni. POZNÁMKA: Pacient může být převeden na H2 blokátor nebo antacida

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění >= 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
  • Indolentní malignita s očekávanou délkou života více než 2 roky

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace = < 5 poločasů předchozí imunosupresivní medikace. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících =< 30 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
  • Příjem živé atenuované vakcíny =< 30 dní před registrací. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během podávání hodnoceného přípravku (IP) a do 30 dnů po poslední dávce IP
• Jakákoli radioterapie =< 1 týden před registrací
• Jakákoli větší operace =< 28 dní před registrací (Poznámka: Rutinní biopsie tkáně nebo uzlin nebo malé procedury, které se obvykle rychle hojí, nebudou považovány za operaci)
• Tělesná hmotnost =< 30 kg
• Předpokládaná délka života < 12 týdnů