Acalabrutinib, Venetoclax und Durvalumab zur Behandlung der Richter-Transformation bei chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinem lymphatischem Lymphom

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre bereit zur Einwilligung und Nachsorge

• Diagnose einer CLL nach den Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018 (Hallek et al., 2018) oder eines kleinen lymphatischen Lymphoms (SLL) nach den Kriterien der World Health Organization (WHO) 2008 (Harris, 1999). Dies umfasst frühere Dokumentationen von:

  • Biopsie-erwiesener SLL nach WHO-2008-Kriterien, oder

  • Diagnose von CLL gemäß den Kriterien von IWCLL 2018, belegt durch alle folgenden:

    • B-Zellzahl im peripheren Blut von >= 5 x 10^9/L, bestehend aus kleinen bis mittelgroßen Lymphozyten (Wenn es genügend Beweise gibt, um die vorherige Diagnose von CLL zu dokumentieren, ist es nicht erforderlich, die Kriterien der B-Zellzahl im peripheren Blut zu erfüllen mehr als 5 x 10^9/L)

    • Immunphänotypisierung im Einklang mit CLL, definiert als:

      • Die vorherrschende Population von Lymphozyten teilt sowohl B-Zell-Antigene (CD19, CD20 [typischerweise schwache Expression] oder CD23) als auch CD5 in Abwesenheit anderer Pan-T-Zell-Marker (CD3, CD2 usw.)

      • Klonalität, nachgewiesen durch Kappa- oder Lambda-Leichtketten-Expression (typischerweise schwache Immunglobulin-Expression) oder andere genetische Verfahren (z. Immunglobulin Heavy Chain Variable [IGHV]-Analyse)

        • HINWEIS: Splenomegalie, Hepatomegalie oder Lymphadenopathie sind für die Diagnose einer CLL nicht erforderlich
    • Vor der Diagnose von CLL oder SLL muss ein Mantelzell-Lymphom ausgeschlossen werden, indem eine negative Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsanalyse (FISH) für t(11;14)(IgH/CCND1) im peripheren Blut oder in einer Gewebebiopsie oder negative immunhistochemische Färbungen für Cyclin D1 nachgewiesen werden beteiligte Gewebebiopsie
    • Wenn die vorherige CLL-Diagnose bestätigt wurde oder die CLL-Diagnose durch Knochenmarkuntersuchung oder Gewebebiopsie bestätigt wurde, ist eine B-Zellzahl im peripheren Blut von weniger als 5 x 10^9/L zulässig

• Biopsie bewies Richters Transformation der CLL

  • HINWEIS: Zuvor behandelte Patienten, einschließlich einer CLL-Therapie, können aufgenommen werden. Wenn sich die Richter-Transformation (RT) aus einer früheren unbehandelten CLL entwickelt hat und keine RT-gerichtete Therapie erhalten hat, ist der Patient nicht geeignet
• Richter-Patienten mit vorheriger oder gleichzeitiger CLL-Diagnose und ohne andere Option für die Standardtherapie nach Ermessen des behandelnden Arztes
• Messbare Erkrankung in Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder Computertomographie (CT) nachweisbar (>= 1 cm Durchmesser)
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
• Absolute Neutrophilenzahl >= 0,7 x 10^9/l, es sei denn, Knochenmark war von CLL oder RT betroffen, dann absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 0,3 x 10^9/l (=< 14 Tage vor der Registrierung)
• Thrombozytenzahl >= 40 x 10^9/l, es sei denn, Knochenmark war von CLL oder RT betroffen, dann Thrombozytenzahl >= 30 x 10^9/l ohne Transfusion =< 1 Woche vor Studienregistrierung (=< 14 Tage vor Registrierung)
• Hämoglobin (Hgb) >= 8, es sei denn, Knochenmark war von CLL oder RT betroffen, dann Hgb >= 7 ohne Transfusion =< 1 Woche vor Studienregistrierung (=< 14 Tage vor Studienregistrierung)

• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es liegt eine bestätigte Gilbert-Krankheit vor (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur in Absprache mit ihrem Arzt (= < 14 Tage vor Anmeldung)

  • Hinweis: Wenn das Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN ist, sollte eine direkte Bilirubinbestimmung durchgeführt werden und muss =< Obergrenze des Normalwertes sein
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es = < 5 x sein ULN (=< 14 Tage vor Anmeldung)
• Berechnete Kreatinin-Clearance von > 30 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) (=< 14 Tage vor Registrierung)

• Negativer Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Registrierung, nur für Frauen im gebärfähigen Alter

  • HINWEIS: Die folgenden Einschränkungen gelten, während der Patient das Studienmedikament erhält, und für die angegebenen Zeiten davor und danach:

    • Patientin im gebärfähigen Alter

      • Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht abstinent sind und beabsichtigen, mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv zu sein, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings während der gesamten Dauer der medikamentösen Behandlung und der Auswaschphase mindestens 1 hochwirksame Verhütungsmethode anwenden ( 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments). Nicht sterilisierte männliche Partner einer Patientin im gebärfähigen Alter müssen während dieser Zeit ein männliches Kondom plus Spermizid verwenden. Die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Auch Patientinnen sollten während dieser Zeit auf das Stillen verzichten

    • Männliche Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter

      • Nicht sterilisierte männliche Patienten, die nicht abstinent sind und beabsichtigen, mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv zu sein, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings während der gesamten Dauer der medikamentösen Behandlung und der Auswaschphase (180 Tage) ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments). Periodische Abstinenz, Rhythmusmethode und Entzugsmethode sind jedoch keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Männliche Patienten sollten während dieser Zeit auf eine Samenspende verzichten
    • Auch Partnerinnen (im gebärfähigen Alter) männlicher Patienten müssen während dieser Zeit eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden
    • Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als diejenigen, die nicht chirurgisch steril (d. h. bilaterale Salpingektomie, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal sind

    • Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

      • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Institution haben
      • Frauen >= 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause hatten letzte Menses vor > 1 Jahr
    • Im Folgenden werden hochwirksame Verhütungsmethoden beschrieben, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen. Beachten Sie, dass einige Verhütungsmethoden nicht als sehr wirksam gelten (z. Kondome für Männer oder Frauen mit oder ohne Spermizid; weibliche Kappe, Diaphragma oder Schwamm mit oder ohne Spermizid; nicht kupferhaltiges Intrauterinpessar; orale hormonelle Verhütungspillen, die nur Gestagene enthalten, wenn die Hemmung des Eisprungs nicht die primäre Wirkungsweise ist [ausgenommen Cerazette/Desogestrel, das als hochwirksam gilt]; und dreiphasige kombinierte orale Kontrazeptiva)

    • Wirksame Methoden sind:

      • Kupfer-T-Intrauterinpessar
      • Levonorgestrel-freisetzendes intrauterines System (z. B. Mirena)
      • Implantate: Etonogestrel-freisetzende Implantate: z.B. Implanon oder Norplant
      • Intravaginal: Ethinylestradiol/Etonogestrel-freisetzende intravaginale Vorrichtungen: z. NuvaRing
      • Injektion: Medroxyprogesteron Injektion: z.B. Depo-Provera
      • Kombinierte Pille: Normale und niedrig dosierte kombinierte orale Kontrazeptiva
      • Pflaster: Norelgestromin/Ethinylestradiol freisetzendes transdermales System: z. Ortho Eva
      • Minipille: Antibabypille auf Progesteronbasis mit Desogestrel: Cerazette ist derzeit die einzige hochwirksame Antibabypille auf Progesteronbasis
      • Tubenligatur
• Geben Sie eine informierte schriftliche Einwilligung ab
• Bereit, zur Nachsorge an die Einrichtung der Mayo-Klinik zurückzukehren
• Bereit, Gewebe-, Blut- und Knochenmarkproben für obligatorische korrelative Forschungszwecke bereitzustellen

Ausschlusskriterien:

• Eine der folgenden unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen:

  • Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen wie:

    • Symptomatische Arrhythmien
    • Herzinsuffizienz
    • Myokardinfarkt =< 3 Monate vor Registrierung
    • Jede Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association
    • Unkontrollierter Bluthochdruck

    • Instabile Angina pectoris

      • Hinweis: Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern können an der Studie teilnehmen
  • Schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall
  • Vorgeschichte oder anhaltende bestätigte progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
  • Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Blutungsdiathese in der Vorgeschichte (z. B. Hämophilie, von-Willebrand-Krankheit)
  • Aktive unkontrollierte Infektion (z. B. bakteriell, viral oder durch Pilze, einschließlich Patienten mit positiver Cytomegalovirus [CMV]-Desoxyribonukleinsäure [DNA]-Polymerase-Kettenreaktion [PCR]), die eine systemische Therapie erfordert. HINWEIS: Wenn die Infektion mit einer systemischen Therapie kontrolliert wird, sind Patienten für diese Studie zugelassen
  • Aktive Tuberkuloseinfektion (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose [TB]-Tests in Übereinstimmung mit der örtlichen Praxis umfasst)
  • Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV/erworbenes Immundefizienzsyndrom [AIDS]), da eine weitere schwere Immunsuppression unter dieser Behandlung auftreten kann

  • Hepatitis B oder C serologischer Status:

    • Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-B-PCR-positiv werden ausgeschlossen
    • Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc)-positiv und Oberflächenantigen-negativ sowie Hepatitis-B-PCR-positiv werden ausgeschlossen
    • Diese oben genannten Patienten, die einmal wegen Hepatitis B behandelt wurden und Hepatitis-B-PCR-negativ wurden, sind förderfähig
    • Hepatitis-C-PCR-positiv wird ausgeschlossen. Einmal behandelt und Hepatitis-C-PCR-negativ sind förderfähig
    • HINWEIS: Sobald Patienten mit aktiver Hepatitis mit einer wirksamen Therapie und einer angemessenen Krankheitskontrolle behandelt wurden, werden sie zur Teilnahme zugelassen

• Eines der folgenden, da diese Studie ein Prüfpräparat beinhaltet, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkungen auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt sind

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Behandlung mit anderen aktiven Prüfsubstanzen (außer Venetoclax, Acalabrutinib. oder Ibrutinib) =< 5 Halbwertszeiten der vorherigen Prüfsubstanzen, bitte wenden Sie sich an den Studienleiter für die spezifischen Prüfsubstanzen
• Vorherige Durvalumab-Behandlung. Hinweis: Patienten, die zuvor mit einer anderen PD1-Blockade oder PDL1-Blockade behandelt wurden, sind weiterhin förderfähig

• Aktive oder kürzlich (= < 2 Monate) dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]) nicht kontrolliert werden. Ausnahmen:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 3 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis
• Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Aktives Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) oder Beteiligung des Liquor cerebrospinalis mit bösartigen Lymphomzellen, die eine Therapie erfordern
• Klinisch signifikante Koagulopathie gemäß Beurteilung des Prüfarztes (stabile Antikoagulation, außer Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten sind zulässig)
• innerhalb der letzten 2 Jahre eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben; Oder Vorgeschichte einer allogenen Stammzelltransplantation mit Graft-versus-Host-Disease (GVHD) in der Vorgeschichte
• Aktive chronische GVHD, die eine Behandlung erfordert
• Chronische Einnahme eines starken CYP3A-Inhibitors oder -Induktors und eines mäßigen Induktors, der nicht mindestens 4 Tage vor Beginn der Studientherapie auf ein alternatives Mittel umgestellt werden kann, was nach Ansicht des Prüfarztes/behandelnden Arztes die Anwendung der Studientherapie ausschließt
• Patienten, die Protonenpumpenhemmer einnehmen, werden ausgeschlossen. HINWEIS: Der Patient kann auf einen H2-Blocker oder Antazida umgestellt werden

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung >= 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Indolente Malignität mit einer erwarteten Lebenserwartung von mehr als 2 Jahren

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten = < 5 Halbwertszeiten der vorherigen immunsuppressiven Medikation. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die < 30 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten dürfen
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
  • Erhalt des attenuierten Lebendimpfstoffs = < 30 Tage vor der Registrierung. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das Prüfpräparat (IP) erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis
• Jede Strahlentherapie = < 1 Woche vor der Registrierung
• Jede größere Operation = < 28 Tage vor der Registrierung (Hinweis: Routinemäßige Gewebe- oder Knotenbiopsien oder kleine Eingriffe heilen normalerweise schnell ab und werden nicht als Operation gezählt)
• Körpergewicht = < 30 kg
• Lebenserwartung < 12 Wochen