アルツハイマー病におけるアパシーの治療としてのTMS

無関心は、アルツハイマー病 (AD) で最も一般的な精神神経症状の 1 つであり、有病率は最大 72% と推定されています。 アルツハイマー病における無関心は、重大な罹患率、介護者の負担の高さに関連しており、疾患の重症度と相関しています。 他の行動症状は AD で臨床的に対処できますが、現在、無関心に対する効果的な治療法はありません。

アパシーのエグゼクティブな側面には、目標指向の計画、ルールの維持、認知の柔軟性、およびセットシフトの欠陥が含まれます。 無関心の動機付けの側面には、報酬の期待、目標を達成するために必要な努力の評価、および目標が達成された後の完了体験が含まれます。 重要なことに、これらの個別の認知行動次元は、個別の前頭線条体回路にマッピングできます。 たとえば、実行障害は、背外側前頭前野 - 線条体ループ (背側無関心関連回路) にマッピングされる可能性があります。 対照的に、動機付け処理は、腹側線条体 (VS) と前帯状皮質 (ACC)、腹内側前頭前皮質 (vmPFC) および眼窩前頭皮質 (OFC) (腹側無関心関連回路) の間の投射に局在します。

ドーパミン (DA) は、背側回路と腹側回路の両方で処理をサポートしており、DA が報酬の予測/評価と動機のエンコードに役割を果たすという膨大な証拠があります。 たとえば、腹側回路は、腹側被蓋野から高密度の単シナプス ドーパミン作動性投射を受け取り、いくつかの研究では報酬処理においてこの経路が呼び出されています。 DA は、実行機能においても役割を果たします。 さらに、無関心は、DA アベイラビリティーの障害を有する患者、DA アンタゴニストを服用している患者、および中皮質大脳辺縁系経路に病変を有する患者で観察されます。 より具体的には、AD 患者は線条体 DA の可用性の低下を示します。 まとめると、背側回路と腹側回路における DA 伝達の減少は、AD における無関心の推定上の神経化学的メカニズムを表しています。

反復経頭蓋磁気刺激 (rTMS) は、回路固有の方法で fMRI 静止状態の機能的接続 (FC) を調節することができます。 たとえば、私たちのグループや他のグループは、皮質にアクセス可能なネットワーク ノードの刺激を通じてネットワーク FC を調節する可能性を実証しました。 他の研究では、回路固有の神経調節による行動の変化が実証されています。 前頭前部 rTMS は、モノアミン作動性神経伝達物質の放出を地域固有の方法で調節することもできます。 たとえば、断続的なシータ バースト刺激 (iTBS、rTMS の一種) は、動物モデルにおける緊張性の内因性 DA 放出を増加させ、この効果は DA 受容体アンタゴニストによってブロックすることができます。 刺激された回路に基づいて、DA 放出の地形的に特異的な変化を誘発できるという証拠もヒトにある。 たとえば、Strafella と同僚は、rTMS-11C-ラクロプリド パラダイムを使用して、それぞれ背外側前頭前野 (dlPFC) 刺激と一次運動皮質刺激後の DA 可用性の地域固有の変化を示しました。 最近、MRI-PET パラダイムと 11C-ラクロプリドを組み合わせて使用​​することで、この作業を拡張しました。 そのプロトコルでは、3 人の被験者が 2 つの隣接する dlPFC ターゲットに iTBS を受けました。 これらのターゲットは、左尾状核と左被殻の 2 つの背側線条体領域を持つ最大 FC によって機能的に識別され、これらは大規模なデータセットから派生した座標に基づいてシードされました。 標的は、モデル化された電界分布に基づいて刺激されました。 予測どおり、iTBS は線条体 DA の利用可能性に地域特異的な変化を誘発し、11C-ラクロプリド結合電位 (BPND) の変化は、それぞれの iTBS ターゲットで最大 FC の部位で発生しました。

目的 1: アパシーのある AD 患者におけるアパシー関連回路の rTMS ターゲティングを最適化する: 仮説 1.1: 高速化されたマルチバンド イメージングで取得された FC 推定値は、rTMS アクセス可能な皮質ターゲット (たとえば、vmPFC/ mOFC および dlPFC) は、無関心な AD 患者のグループで関連する線条体領域 (例えば、VS および背側尾状部) に最も機能的に結合しています。 仮説 1.2: 最先端の電場モデリングは、無関心に関連する回路を最適に刺激するために必要なコイルの位置と方向を最適化します。 モデリングは、(a) 皮質萎縮の構造推定、(b) 皮質標的からの白質繊維束の拡散 MRI ラクトグラフィ推定によって通知されます。

目的 2: rTMS を使用して、無関心の AD 患者の無関心関連回路の FC を差別的に調節する: 仮説 2.1: 背側回路への rTMS は、特に背側回路の FC を増加させる。 仮説 2.2: 腹側回路への rTMS は、特に腹側回路で FC を増加させます。 仮説 2.3: 偽の rTMS は、どちらの回路でも FC に影響を与えません。

目的 3: rTMS を使用して、無関心の AD 患者の無関心関連回路の DA を差別的に調節する: 仮説 3.1: 背側回路への rTMS は DA の利用可能性を高める (11C-ラクロプリド結合電位 (BPND) の変化によって測定)。特に背側回路で。 仮説 3.2: 腹側回路への rTMS は、特に腹側回路での DA の可用性を高めます。 仮説 3.3: 偽の rTMS は、どちらの回線でも DA の可用性に影響を与えません。

目的 4: AD 患者の無関心関連回路の変調によって誘発される行動の変化を評価する: 仮説 4.1: 背側回路への rTMS は、PACT の計画部分に関する fMRI タスク パフォーマンスによって評価されるように、目標指向の行動の実行手段を選択的に改善します。 . 仮説 4.2: 腹側回路への rTMS は、fMRI タスクのパフォーマンスと PACT の動機付け部分の活性化、および気分スケールによって評価されるように、動機付けと報酬の期待を選択的に改善します。 仮説 4.3: 偽の rTMS は、fMRI タスクのパフォーマンスや活性化、気分スケールに影響を与えません。