ТМС как средство лечения апатии при болезни Альцгеймера

Апатия является одним из наиболее распространенных нейропсихиатрических симптомов при болезни Альцгеймера (БА) с распространенностью до 72%. Апатия при БА связана со значительной заболеваемостью, высокой нагрузкой на лиц, осуществляющих уход, и коррелирует с тяжестью заболевания. В то время как другие поведенческие симптомы при БА клинически поддаются лечению, в настоящее время не существует эффективных методов лечения апатии.

Исполнительные аспекты апатии включают дефицит целенаправленного планирования, соблюдения правил, когнитивной гибкости и смены установок. Мотивационные аспекты апатии включают ожидание награды, оценку усилий, необходимых для достижения цели, и завершающий опыт после достижения цели. Важно отметить, что эти дискретные когнитивно-поведенческие измерения могут быть отображены на дискретных лобно-полосатых цепях. Например, дефицит исполнительных функций, вероятно, отражается на дорсолатеральных префронтально-полосатых петлях (цепь, связанная с дорсальной апатией). Напротив, обработка мотивации локализована в проекциях между вентральным полосатым телом (VS) и передней поясной корой (ACC), вентромедиальной префронтальной корой (vmPFC) и орбитофронтальной корой (OFC) (вентральная цепь, связанная с апатией).

Дофамин (DA) поддерживает обработку как в дорсальной, так и в вентральной цепях, и есть многочисленные доказательства того, что DA играет роль в кодировании предсказания / оценки вознаграждения и мотивации. Например, вентральный контур получает плотные моносинаптические дофаминергические проекции из вентральной области покрышки, и несколько исследований задействовали этот путь в обработке вознаграждения. DA также играет роль в исполнительной функции. Кроме того, апатия наблюдается у больных с нарушением доступности ДА, у больных, принимающих антагонисты ДА, и с поражением мезокортиколимбического пути. В частности, у пациентов с БА наблюдается сниженная доступность допа в полосатом теле. В совокупности снижение передачи DA в дорсальной и вентральной цепях представляет собой предполагаемые нейрохимические механизмы апатии при AD.

Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS) способна модулировать функциональную связность (FC) в состоянии покоя (FC) фМРТ специфическим для схемы образом. Например, наша группа, как и другие, продемонстрировала возможность модулирования сети FC посредством стимуляции корково доступного сетевого узла. Другие исследования продемонстрировали поведенческие изменения при специфической нейромодуляции. Префронтальная рТМС также может модулировать высвобождение моноаминергических нейротрансмиттеров в зависимости от региона. Например, прерывистая стимуляция тета-всплеска (iTBS, форма rTMS) увеличивает тоническое эндогенное высвобождение дофамина на животных моделях, и этот эффект может быть заблокирован антагонистами дофаминовых рецепторов. Имеются также данные о том, что у людей топографически специфические изменения высвобождения дофамина могут быть вызваны стимулируемым контуром. Например, Страфелла и его коллеги использовали парадигму rTMS-11C-raclopride, чтобы показать региональные специфические изменения в доступности DA после дорсолатеральной префронтальной (dlPFC) стимуляции и стимуляции первичной моторной коры, соответственно. Недавно мы расширили эту работу, применив комбинированную парадигму МРТ-ПЭТ с 11С-раклопридом. В этом протоколе трое субъектов подверглись iTBS на двух соседних мишенях dlPFC. Эти цели были функционально идентифицированы максимальным FC с двумя дорсальными полосатыми областями: левой хвостатой и левой скорлупой, и они были засеяны на основе координат, полученных из больших наборов данных. Цели стимулировались на основе смоделированных распределений электрического поля. Как и предсказывалось, iTBS индуцирует регионально специфические изменения доступности DA в стриарном теле, при этом изменения потенциалов связывания 11C-raclopride (BPND) происходят в местах максимальной FC с соответствующими мишенями iTBS.

Цель 1: Оптимизировать нацеливание rTMS на релевантные апатии цепи у пациентов с БА с апатией: Гипотеза 1.1: оценки FC, полученные с помощью ускоренной многодиапазонной визуализации, будут идентифицировать на индивидуальной основе корковые мишени, доступные для rTMS (например, в vmPFC/ mOFC и dlPFC), которые наиболее функционально связаны с соответствующими областями полосатого тела (например, VS и дорсальным хвостатым концом) в группе пациентов с атопическим дерматитом и апатией. Гипотеза 1.2: Современное моделирование электрического поля оптимизирует положение и ориентацию катушки, необходимые для наилучшей стимуляции связанных с апатией цепей. Моделирование будет основано на (а) структурных оценках атрофии коры, (б) оценках диффузионной МРТ-трактографии пучков волокон белого вещества от корковых целей.

Цель 2: Использовать пТМС для дифференциальной модуляции FC в цепях, связанных с апатией, у пациентов с БА с апатией: Гипотеза 2.1: rTMS в дорсальном контуре будет увеличивать FC конкретно в дорсальном контуре. Гипотеза 2.2: rTMS вентрального контура будет увеличивать FC именно в вентральном контуре. Гипотеза 2.3: Имитация rTMS не повлияет на FC ни в одной из цепей.

Цель 3: Использовать рТМС для дифференцированной модуляции дофамина в цепях, связанных с апатией, у пациентов с БА с апатией: Гипотеза 3.1: пТМС в дорсальной цепи повысит доступность дофамина (что измеряется изменениями потенциала связывания 11С-раклоприда (BPND)). особенно в спинной цепи. Гипотеза 3.2: rTMS вентрального контура повысит доступность DA именно в вентральном контуре. Гипотеза 3.3: Имитация rTMS не повлияет на доступность DA ни в одной из цепей.

Цель 4: Оценить поведенческие изменения, вызванные модуляцией связанных с апатией цепей у пациентов с болезнью Альцгеймера: Гипотеза 4.1: rTMS дорсальной цепи будет выборочно улучшать исполнительные показатели целенаправленного поведения, что оценивается выполнением задачи фМРТ на этапах планирования PACT. . Гипотеза 4.2: rTMS вентрального контура будет выборочно улучшать мотивацию и ожидание вознаграждения, что оценивается выполнением задачи фМРТ и активацией мотивационных частей PACT и по шкале настроения. Гипотеза 4.3: Имитация рТМС не повлияет ни на выполнение или активацию задачи фМРТ, ни на шкалы настроения.