TMS als Behandlung für Apathie bei der Alzheimer-Krankheit

Apathie gehört mit einer geschätzten Prävalenz von bis zu 72 % zu den häufigsten neuropsychiatrischen Symptomen bei der Alzheimer-Krankheit (AD). Apathie bei AD ist mit einer erheblichen Morbidität, einer hohen Belastung der Pflegekräfte verbunden und korreliert mit der Schwere der Erkrankung. Während andere Verhaltenssymptome bei AD klinisch behandelbar sind, gibt es derzeit keine wirksamen Behandlungen für Apathie.

Zu den exekutiven Aspekten der Apathie gehören Defizite in der zielgerichteten Planung, der Aufrechterhaltung von Regeln, der kognitiven Flexibilität und dem Set-Shifting. Motivationale Aspekte der Apathie umfassen die Erwartung einer Belohnung, die Bewertung der Anstrengung, die erforderlich ist, um ein Ziel zu erreichen, und die vollendete Erfahrung, sobald ein Ziel erreicht ist. Wichtig ist, dass diese diskreten kognitiven Verhaltensdimensionen auf diskrete frontostriatale Schaltkreise abgebildet werden können. Zum Beispiel werden exekutive Defizite wahrscheinlich auf dorsolaterale präfrontal-striatale Schleifen abgebildet (ein Kreislauf im Zusammenhang mit dorsaler Apathie). Im Gegensatz dazu ist die Motivationsverarbeitung auf Projektionen zwischen dem ventralen Striatum (VS) und dem anterioren cingulären Kortex (ACC), dem ventromedialen präfrontalen Kortex (vmPFC) und dem orbitofrontalen Kortex (OFC) (ein ventraler Apathie-bezogener Schaltkreis) lokalisierbar.

Dopamin (DA) unterstützt die Verarbeitung sowohl im dorsalen als auch im ventralen Kreislauf, und es gibt umfangreiche Beweise dafür, dass DA eine Rolle bei der Kodierung von Belohnungsvorhersage/-bewertung und Motivation spielt. Beispielsweise erhält der ventrale Kreislauf dichte monosynaptische dopaminerge Projektionen aus dem ventralen Tegmentalbereich, und mehrere Studien haben diesen Weg bei der Belohnungsverarbeitung herangezogen. DA spielt auch eine Rolle in der Exekutivfunktion. Darüber hinaus wird Apathie bei Patienten mit Störungen der DA-Verfügbarkeit, bei Patienten, die DA-Antagonisten einnehmen, und mit Läsionen im meso-cortico-limbischen Weg beobachtet. Genauer gesagt zeigen AD-Patienten eine verminderte striatale DA-Verfügbarkeit. Zusammengenommen stellen verringerte DA-Übertragungen in den dorsalen und ventralen Schaltkreisen mutmaßliche neurochemische Mechanismen für Apathie bei AD dar.

Die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ist in der Lage, die fMRI-Ruhezustands-Funktionskonnektivität (FC) auf kreislaufspezifische Weise zu modulieren. Beispielsweise haben unsere Gruppe und andere die Machbarkeit der Modulation von Netzwerk-FC durch Stimulation eines kortikal zugänglichen Netzwerkknotens demonstriert. Andere Studien haben Verhaltensänderungen mit schaltungsspezifischer Neuromodulation gezeigt. Präfrontale rTMS kann auch die Freisetzung monoaminerger Neurotransmitter regional spezifisch modulieren. Beispielsweise erhöht die intermittierende Theta-Burst-Stimulation (iTBS, eine Form von rTMS) die tonische endogene DA-Freisetzung in Tiermodellen, und dieser Effekt kann durch DA-Rezeptor-Antagonisten blockiert werden. Es gibt auch Hinweise beim Menschen, dass topographisch spezifische Änderungen der DA-Freisetzung auf der Grundlage des stimulierten Schaltkreises hervorgerufen werden können. Zum Beispiel verwendeten Strafella und Kollegen ein rTMS-11C-Racloprid-Paradigma, um regional spezifische Änderungen der DA-Verfügbarkeit nach dorsolateraler präfrontaler (dlPFC) Stimulation bzw. primärer motorischer Cortex-Stimulation zu zeigen. Wir haben diese Arbeit kürzlich erweitert, indem wir ein kombiniertes MRI-PET-Paradigma mit 11C-Racloprid eingesetzt haben. In diesem Protokoll wurden drei Probanden einer iTBS gegen zwei benachbarte dlPFC-Ziele unterzogen. Diese Ziele wurden funktionell durch den maximalen FC mit zwei dorsalen Striatalregionen identifiziert: dem linken Caudat und dem linken Putamen, und diese wurden basierend auf Koordinaten aus großen Datensätzen ausgesät. Ziele wurden basierend auf modellierten E-Feld-Verteilungen stimuliert. Wie vorhergesagt, induzierte iTBS regionalspezifische Veränderungen in der striatalen DA-Verfügbarkeit, wobei Veränderungen in den 11C-Racloprid-Bindungspotentialen (BPND) an den Stellen maximaler FC mit den jeweiligen iTBS-Zielen auftraten.

Ziel 1: Optimieren des rTMS-Targeting von apathierelevanten Schaltkreisen bei AD-Patienten mit Apathie: Hypothese 1.1: FC-Schätzungen, die mit beschleunigter Multiband-Bildgebung erfasst werden, werden auf individualisierter Basis rTMS-zugängliche kortikale Ziele identifizieren (z. B. in vmPFC/ mOFC und in dlPFC), die in einer Gruppe von AD-Patienten mit Apathie am funktionellsten an relevante Striatumregionen (z. B. VS und dorsales Caudat) gekoppelt sind. Hypothese 1.2: Modernste E-Feld-Modellierung wird die Spulenposition und -ausrichtung optimieren, die benötigt wird, um die Apathie-relevanten Schaltkreise bestmöglich zu stimulieren. Die Modellierung wird durch (a) strukturelle Schätzungen der kortikalen Atrophie, (b) Diffusions-MRI-Traktographie-Schätzungen der Faserbündel der weißen Substanz von kortikalen Zielen informiert.

Ziel 2: Verwendung von rTMS zur differentiellen Modulation von FC in apathierelevanten Kreisläufen bei AD-Patienten mit Apathie: Hypothese 2.1: rTMS zum dorsalen Kreislauf erhöht FC speziell im dorsalen Kreislauf. Hypothese 2.2: rTMS zum ventralen Kreislauf wird FC speziell im ventralen Kreislauf erhöhen. Hypothese 2.3: Schein-rTMS wird FC in keinem der Schaltkreise beeinflussen.

Ziel 3: Verwendung von rTMS zur differentiellen Modulation von DA in Apathie-relevanten Kreisläufen bei AD-Patienten mit Apathie: Hypothese 3.1: rTMS zum dorsalen Kreislauf erhöht die DA-Verfügbarkeit (gemessen an Änderungen des 11C-Racloprid-Bindungspotentials (BPND)), speziell im dorsalen Kreislauf. Hypothese 3.2: rTMS zum ventralen Kreislauf erhöht die DA-Verfügbarkeit speziell im ventralen Kreislauf. Hypothese 3.3: Schein-rTMS wird die DA-Verfügbarkeit in keinem der Schaltkreise beeinflussen.

Ziel 4: Bewertung von Verhaltensänderungen, die durch Modulation apathierelevanter Schaltkreise bei AD-Patienten induziert werden: Hypothese 4.1: rTMS zum dorsalen Schaltkreis verbessert selektiv exekutive Maßnahmen des zielgerichteten Verhaltens, wie durch fMRI-Aufgabenleistung bei Planungsteilen des PACT bewertet . Hypothese 4.2: rTMS zum ventalen Kreislauf verbessert selektiv die Motivation und die Antizipation von Belohnungen, wie durch fMRI-Aufgabenleistung und Aktivierung auf Motivationsteilen des PACT und auf Stimmungsskalen bewertet. Hypothese 4.3: Schein-rTMS hat keinen Einfluss auf die Leistung oder Aktivierung von fMRT-Aufgaben oder auf Stimmungsskalen.