TMS som behandling for apati ved Alzheimers sygdom

Apati er blandt de mest almindelige neuropsykiatriske symptomer ved Alzheimers sygdom (AD), med prævalensestimater på op til 72 %. Apati i AD er forbundet med signifikant morbiditet, høj plejebyrde og er korreleret med sygdommens sværhedsgrad. Mens andre adfærdsmæssige symptomer er klinisk adresserbare i AD, er der i øjeblikket ingen effektive behandlinger for apati.

Eksekutive aspekter af apati involverer underskud i målstyret planlægning, regelvedligeholdelse, kognitiv fleksibilitet og sætskift. Motiverende aspekter af apati involverer forventning om belønning, værdiansættelse af den indsats, der er nødvendig for at nå et mål, og den fuldendte oplevelse, når et mål er nået. Det er vigtigt, at disse diskrete kognitive adfærdsdimensioner kan kortlægges på diskrete fronto-striatale kredsløb. For eksempel er det sandsynligt, at executive deficit vil kortlægges på dorsolaterale præfrontale-striatale loops (et dorsal apati-relateret kredsløb). I modsætning hertil kan motiverende bearbejdning lokaliseres til projektioner mellem det ventrale striatum (VS) og den anteriore cingulate cortex (ACC), ventromedial præfrontal cortex (vmPFC) og orbitofrontal cortex (OFC) (et ventralt apati-relateret kredsløb).

Dopamin (DA) understøtter bearbejdning i både de dorsale og ventrale kredsløb, og der er omfattende beviser for, at DA spiller en rolle i kodning af belønningsforudsigelse/vurdering og motivation. For eksempel modtager det ventrale kredsløb tætte monosynaptiske dopaminerge projektioner fra det ventrale tegmentale område, og flere undersøgelser har påberåbt sig denne vej i belønningsbehandling. DA spiller også en rolle i den udøvende funktion. Desuden observeres apati hos patienter med forstyrrelser i DA-tilgængelighed, hos patienter, der tager DA-antagonister og med læsioner i den meso-kortiko-limbiske vej. Mere specifikt udviser AD-patienter nedsat striatal DA-tilgængelighed. Tilsammen repræsenterer nedsat DA-transmission i de dorsale og ventrale kredsløb formodede neurokemiske mekanismer for apati i AD.

Gentagen transkraniel magnetisk stimulation (rTMS) er i stand til at modulere fMRI hviletilstand funktionel forbindelse (FC) på en kredsløbsspecifik måde. For eksempel har vores gruppe, såvel som andre, demonstreret muligheden for at modulere netværk FC gennem stimulering af en kortikalt tilgængelig netværksknude. Andre undersøgelser har vist adfærdsændringer med kredsløbsspecifik neuromodulation. Præfrontal rTMS kan også modulere monoaminerge neurotransmitterfrigivelse på en regionalt specifik måde. For eksempel øger intermitterende theta-burst-stimulering (iTBS, en form for rTMS) tonic endogen DA-frigivelse i dyremodeller, og denne effekt kan blokeres af DA-receptorantagonister. Der er også beviser hos mennesker for, at topografisk specifikke ændringer i DA-frigivelse kan fremkaldes baseret på det stimulerede kredsløb. For eksempel brugte Strafella og kolleger et rTMS-11C-raclopride-paradigme til at vise regionalt specifikke ændringer i DA-tilgængelighed efter henholdsvis dorsolateral præfrontal (dlPFC)-stimulering og primær motorisk cortex-stimulering. Vi har for nylig udvidet dette arbejde ved at anvende et kombineret MRI-PET-paradigme med 11C-racloprid. I denne protokol gennemgik tre forsøgspersoner iTBS til to tilstødende dlPFC-mål. Disse mål blev funktionelt identificeret af den maksimale FC med to dorsale striatale regioner: venstre caudat og venstre putamen, og disse blev podet baseret på koordinater afledt af store datasæt. Mål blev stimuleret baseret på modellerede E-feltfordelinger. Som forudsagt inducerede iTBS regionalt specifikke ændringer i striatal DA-tilgængelighed, hvor ændringer i 11C-raclopride-bindingspotentialer (BPND) forekommer på stederne for maksimal FC med de respektive iTBS-mål.

Mål 1: At optimere rTMS-målretning af apati-relevante kredsløb hos AD-patienter med apati: Hypotese 1.1: FC-estimater, erhvervet med accelereret multi-band imaging, vil identificere, på en individualiseret basis, rTMS tilgængelige kortikale mål (f.eks. i vmPFC/ mOFC og i dlPFC), som er mest funktionelt koblet til relevante striatale regioner (f.eks. VS og dorsal caudat) i en gruppe af AD-patienter med apati. Hypotese 1.2: Avanceret E-feltmodellering vil optimere spolens position og orientering, der er nødvendig for bedst muligt at stimulere de apati-relevante kredsløb. Modellering vil blive informeret af (a) strukturelle estimater af kortikal atrofi, (b) diffusions-MRI-traktografiestimater af hvide stoffiberbundter fra kortikale mål.

Formål 2: At bruge rTMS til differentielt at modulere FC i apati-relevante kredsløb hos AD-patienter med apati: Hypotese 2.1: rTMS til det dorsale kredsløb vil øge FC specifikt i det dorsale kredsløb. Hypotese 2.2: rTMS til det ventrale kredsløb vil øge FC specifikt i det ventrale kredsløb. Hypotese 2.3: Sham rTMS vil ikke påvirke FC i nogen af ​​kredsløbene.

Formål 3: At bruge rTMS til differentielt at modulere DA i apati-relevante kredsløb hos AD-patienter med apati: Hypotese 3.1: rTMS til det dorsale kredsløb vil øge DA-tilgængeligheden (målt ved ændringer i 11C-raclopride-bindingspotentiale (BPND)), specifikt i det dorsale kredsløb. Hypotese 3.2: rTMS til det ventrale kredsløb vil øge DA tilgængeligheden specifikt i det ventrale kredsløb. Hypotese 3.3: Sham rTMS vil ikke påvirke DA tilgængelighed i nogen af ​​kredsløbene.

Mål 4: At vurdere adfærdsændringer induceret af modulering af apati-relevante kredsløb hos AD-patienter: Hypotese 4.1: rTMS til det dorsale kredsløb vil selektivt forbedre eksekutive mål for målstyret adfærd, som vurderet af fMRI opgaveudførelse på planlægning af dele af PACT . Hypotese 4.2: rTMS til det ventale kredsløb vil selektivt forbedre motivation og belønningsforventning, som vurderet ved fMRI opgaveudførelse og aktivering på motiverende dele af PACT og på humørskalaer. Hypotese 4.3: Sham rTMS vil ikke have nogen indflydelse på fMRI opgavens udførelse eller aktivering, ej heller på humørskalaer.