TMS jako léčba apatie u Alzheimerovy choroby

Apatie patří mezi nejčastější neuropsychiatrické symptomy u Alzheimerovy choroby (AD) s odhadovanou prevalencí až 72 %. Apatie u AD je spojena s významnou morbiditou, vysokou zátěží pečovatele a koreluje se závažností onemocnění. Zatímco jiné behaviorální symptomy jsou u AD klinicky řešitelné, v současné době neexistuje žádná účinná léčba apatie.

Výkonné aspekty apatie zahrnují deficity v cíleném plánování, udržování pravidel, kognitivní flexibilitě a posunu nastavení. Motivační aspekty apatie zahrnují očekávání odměny, oceňování úsilí potřebného k dosažení cíle a dokonalou zkušenost, jakmile je cíle dosaženo. Důležité je, že tyto diskrétní kognitivně-behaviorální dimenze lze mapovat na diskrétní fronto-striatální okruhy. Například exekutivní deficity se pravděpodobně mapují na dorzolaterální prefrontálně-striatální smyčky (okruh související s dorzální apatií). Naproti tomu motivační zpracování je lokalizovatelné do projekcí mezi ventrálním striatem (VS) a přední cingulární kůrou (ACC), ventromediálním prefrontálním kortexem (vmPFC) a orbitofrontálním kortexem (OFC) (okruh související s ventrální apatií).

Dopamin (DA) podporuje zpracování v dorzálním i ventrálním okruhu a existuje mnoho důkazů, že DA hraje roli v kódování predikce/hodnocení odměny a motivace. Například ventrální okruh přijímá husté monosynaptické dopaminergní projekce z ventrální tegmentální oblasti a několik studií použilo tuto cestu při zpracování odměn. DA také hraje roli ve výkonné funkci. Navíc je apatie pozorována u pacientů s poruchami dostupnosti DA, u pacientů užívajících antagonisty DA a s lézemi v mezo-kortiko-limbické dráze. Přesněji řečeno, pacienti s AD vykazují sníženou dostupnost striatálního DA. Celkově vzato, snížený přenos DA v dorzálním a ventrálním okruhu představuje domnělé neurochemické mechanismy pro apatii u AD.

Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) je schopna modulovat funkční konektivitu v klidovém stavu (FC) fMRI způsobem specifickým pro okruh. Například naše skupina, stejně jako další, prokázaly proveditelnost modulace sítě FC prostřednictvím stimulace kortikálně přístupného síťového uzlu. Jiné studie prokázaly změny chování s neuromodulací specifickou pro okruh. Prefrontální rTMS může také modulovat uvolňování monoaminergních neurotransmiterů regionálně specifickým způsobem. Například přerušovaná stimulace theta burst (iTBS, forma rTMS) zvyšuje tonické endogenní uvolňování DA na zvířecích modelech a tento účinek může být blokován antagonisty receptoru DA. Existují také důkazy u lidí, že topograficky specifické změny v uvolňování DA mohou být vyvolány na základě stimulovaného okruhu. Například Strafella a kolegové použili paradigma rTMS-11C-racloprid k prokázání regionálně specifických změn v dostupnosti DA po dorzolaterální prefrontální (dlPFC) stimulaci a primární stimulaci motorického kortexu. Nedávno jsme tuto práci rozšířili o použití kombinovaného paradigmatu MRI-PET s 11C-raclopridem. V tomto protokolu tři subjekty podstoupily iTBS na dva sousední cíle dlPFC. Tyto cíle byly funkčně identifikovány pomocí maximální FC se dvěma dorzálními striatálními oblastmi: levým caudatem a levým putamenem, a ty byly nasazeny na základě souřadnic odvozených z velkých souborů dat. Cíle byly stimulovány na základě modelovaných distribucí E-pole. Jak bylo předpovězeno, iTBS indukoval regionálně specifické změny v dostupnosti striatálního DA, přičemž změny vazebných potenciálů 11C-raclopridu (BPND) se vyskytují v místech maximální FC s příslušnými cíli iTBS.

Cíl 1: Optimalizovat rTMS zacílení okruhů relevantních pro apatii u pacientů s AD s apatií: Hypotéza 1.1: Odhady FC, získané pomocí zrychleného vícepásmového zobrazování, na individuálním základě identifikují kortikální cíle přístupné rTMS (např. ve vmPFC/ mOFC a v dlPFC), které jsou nejvíce funkčně spojeny s relevantními striatálními oblastmi (např. VS a dorzální kaudát) ve skupině pacientů s AD s apatií. Hypotéza 1.2: Nejmodernější modelování E-pole optimalizuje polohu a orientaci cívky potřebnou k nejlepší stimulaci obvodů souvisejících s apatií. Modelování bude založeno na (a) strukturálních odhadech kortikální atrofie, (b) odhadech difúzní MRI traktografie svazků vláken bílé hmoty z kortikálních cílů.

Cíl 2: Použití rTMS k diferenciální modulaci FC v apatii relevantních okruzích u pacientů s AD s apatií: Hypotéza 2.1: rTMS do dorzálního okruhu zvýší FC specificky v dorzálním okruhu. Hypotéza 2.2: rTMS na ventrální okruh zvýší FC specificky ve ventrálním okruhu. Hypotéza 2.3: Sham rTMS neovlivní FC v žádném okruhu.

Cíl 3: Použití rTMS k rozdílné modulaci DA v okruzích souvisejících s apatií u pacientů s AD s apatií: Hypotéza 3.1: rTMS do dorzálního okruhu zvýší dostupnost DA (měřeno změnami vazebného potenciálu 11C-raclopridu (BPND)), konkrétně v dorzálním okruhu. Hypotéza 3.2: rTMS do ventrálního okruhu zvýší dostupnost DA konkrétně ve ventrálním okruhu. Hypotéza 3.3: Sham rTMS neovlivní dostupnost DA v žádném okruhu.

Cíl 4: Zhodnotit změny chování vyvolané modulací okruhů souvisejících s apatií u pacientů s AD: Hypotéza 4.1: rTMS do dorzálního okruhu selektivně zlepší výkonná opatření cíleného chování, jak bylo hodnoceno plněním úlohy fMRI v plánovacích částech PACT . Hypotéza 4.2: rTMS k ventilačnímu okruhu selektivně zlepší motivaci a očekávání odměny, jak bylo hodnoceno pomocí fMRI provedení a aktivace na motivačních částech PACT a na škálách nálady. Hypotéza 4.3: Falešná rTMS nebude mít žádný dopad na výkon nebo aktivaci úlohy fMRI, ani na škály nálad.