TMS apatian hoitona Alzheimerin taudissa

Apatia on yksi yleisimmistä neuropsykiatrisista oireista Alzheimerin taudissa (AD), jonka esiintyvyyden arvioidaan olevan jopa 72 %. Apatia AD:ssa liittyy merkittävään sairastuvuuteen, suureen hoitajataakkaan ja korreloi taudin vakavuuden kanssa. Vaikka muut käyttäytymisoireet ovat kliinisesti hoidettavissa AD:ssa, apatiaan ei tällä hetkellä ole tehokkaita hoitoja.

Apatian toimeenpanonäkökohdat sisältävät puutteita tavoitteellisessa suunnittelussa, sääntöjen ylläpitämisessä, kognitiivisessa joustavuudessa ja asetelmien vaihtamisessa. Apatian motivoivia puolia ovat palkitsemisen ennakointi, tavoitteen saavuttamiseen tarvittavan ponnistelun arvostus ja lopullinen kokemus, kun tavoite on saavutettu. Tärkeää on, että nämä erilliset kognitiivis-käyttäytymismitat voidaan kartoittaa erillisiin fronto-striataalisiin piireihin. Esimerkiksi toimeenpanokyvyn puutteet todennäköisesti kartoittavat dorsolateraalisia prefrontaali-striataalisilmukoita (dorsaaliseen apatiaan liittyvä piiri). Sitä vastoin motivoiva prosessointi on lokalisoitavissa ventraalisen striatumin (VS) ja anteriorisen cingulaattikuoren (ACC), ventromediaalisen prefrontaalisen aivokuoren (vmPFC) ja orbitofrontaalisen aivokuoren (OFC) (ventraaliseen apatiaan liittyvä piiri) välisiin projektioihin.

Dopamiini (DA) tukee prosessointia sekä dorsaalisessa että vatsassa, ja on olemassa runsaasti todisteita siitä, että DA:lla on rooli palkkion ennustamisen/arvioinnin ja motivaation koodaamisessa. Esimerkiksi vatsapiiri vastaanottaa tiheitä monosynaptisia dopaminergisiä projektioita ventraalisesta tegmentaalisesta alueesta, ja useat tutkimukset ovat käyttäneet tätä reittiä palkkion käsittelyssä. DA:lla on myös rooli toimeenpanotoiminnassa. Lisäksi apatiaa havaitaan potilailla, joilla on DA:n saatavuuden häiriöitä, potilailla, jotka käyttävät DA-antagonisteja ja joilla on vaurioita mesokortiko-limbisessä reitissä. Tarkemmin sanottuna AD-potilailla on vähentynyt striatalisen DA:n saatavuus. Kaiken kaikkiaan vähentynyt DA-transmissio selkä- ja ventraalisissa piireissä edustaa oletettuja neurokemiallisia mekanismeja apatialle AD:ssa.

Toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio (rTMS) pystyy moduloimaan fMRI:n lepotilan toiminnallista yhteyttä (FC) piirikohtaisella tavalla. Esimerkiksi ryhmämme, kuten muutkin, ovat osoittaneet, että verkko-FC:tä on mahdollista moduloida stimuloimalla aivokuoren kautta saavutettavaa verkkosolmua. Muut tutkimukset ovat osoittaneet käyttäytymismuutoksia piirikohtaisella neuromodulaatiolla. Prefrontaalinen rTMS voi myös moduloida monoaminergisten välittäjäaineiden vapautumista alueellisesti spesifisellä tavalla. Esimerkiksi ajoittainen theta-purske-stimulaatio (iTBS, rTMS:n muoto) lisää toonista endogeenistä DA:n vapautumista eläinmalleissa, ja tämä vaikutus voidaan estää DA-reseptorin antagonisteilla. Ihmisillä on myös todisteita siitä, että topografisesti spesifisiä muutoksia DA:n vapautumisessa voidaan saada aikaan stimuloidun piirin perusteella. Esimerkiksi Strafella ja kollegat käyttivät rTMS-11C-raclopridi-paradigmaa näyttääkseen alueellisesti spesifisiä muutoksia DA:n saatavuudessa dorsolateraalisen prefrontaalisen (dlPFC) stimulaation ja vastaavasti ensisijaisen motorisen aivokuoren stimulaation jälkeen. Laajensimme äskettäin tätä työtä käyttämällä yhdistettyä MRI-PET-paradigmaa 11C-raclopridin kanssa. Tässä protokollassa kolmelle koehenkilölle tehtiin iTBS kahdelle vierekkäiselle dlPFC-kohteelle. Nämä kohteet tunnistettiin toiminnallisesti maksimaalisella FC:llä kahdella dorsaalisella striataalialueella: vasemmalla caudateilla ja vasemmalla putamenilla, ja nämä kylvettiin suurista tietojoukoista johdettujen koordinaattien perusteella. Kohteita stimuloitiin mallinnettujen E-kenttäjakaumien perusteella. Kuten ennustettiin, iTBS aiheutti alueellisesti spesifisiä muutoksia aivojuovion DA:n saatavuudessa, jolloin muutoksia 11C-raklopridin sitoutumispotentiaalissa (BPND) tapahtui maksimaalisen FC:n kohdissa vastaavien iTBS-kohteiden kanssa.

Tavoite 1: Optimoi apatiaan liittyvien piirien rTMS-kohdistus apatiaa sairastavilla AD-potilailla: Hypoteesi 1.1: FC-estimaatit, jotka on saatu kiihdytetyllä monikaistakuvannuksella, tunnistavat yksilöllisesti rTMS:n käytettävissä olevat aivokuoren kohteet (esim. vmPFC/ mOFC ja dlPFC), jotka ovat toiminnallisesti eniten kytketty relevantteihin striataalisiin alueisiin (esim. VS ja selkäranka) ryhmässä AD-potilaita, joilla on apatia. Hypoteesi 1.2: Huippuluokan E-kenttämallinnus optimoi kelan sijainnin ja suunnan, joita tarvitaan apatiaan liittyvien piirien stimuloimiseksi. Mallinnukseen pohjautuvat (a) aivokuoren atrofian rakenteelliset arviot, (b) kortikaalisista kohteista peräisin olevat valkoisen aineen kuitukimppujen diffuusio-MRI-traktografia-estimaatit.

Tavoite 2: Käyttää rTMS:ää moduloimaan differentiaalisesti FC:tä apatiaan liittyvissä piireissä AD-potilailla, joilla on apatia: Hypoteesi 2.1: rTMS dorsaalikiertoon lisää FC:tä erityisesti selkäkierrossa. Hypoteesi 2.2: rTMS vatsapiiriin lisää FC:tä erityisesti vatsapiirissä. Hypoteesi 2.3: Valheellinen rTMS ei vaikuta FC:hen kummassakaan piirissä.

Tavoite 3: Käyttää rTMS:ää moduloimaan differentiaalisesti DA:ta apatiaan liittyvissä piireissä AD-potilailla, joilla on apatia: Hypoteesi 3.1: rTMS dorsaaliseen piiriin lisää DA:n saatavuutta (mitattu 11C-raklopridin sitoutumispotentiaalin (BPND) muutoksilla), erityisesti selkäkierrossa. Hypoteesi 3.2: rTMS vatsapiiriin lisää DA:n saatavuutta erityisesti ventraalisessa piirissä. Hypoteesi 3.3: Valhe rTMS ei vaikuta DA:n saatavuuteen kummassakaan piirissä.

Tavoite 4: Arvioida apatiaan liittyvien piirien modulaation aiheuttamia käyttäytymismuutoksia AD-potilailla: Hypoteesi 4.1: dorsaalipiiriin menevä rTMS parantaa valikoivasti tavoitteellisen käyttäytymisen toimeenpanomittauksia, jotka on arvioitu fMRI-tehtävän suorituskyvyllä PACT:n suunnitteluosissa . Hypoteesi 4.2: Hengityskiertoon menevä rTMS parantaa valikoivasti motivaatiota ja palkitsemisen ennakointia, mikä on arvioitu fMRI-tehtävän suorituskyvyllä ja aktivaatiolla PACT:n motivoivissa osissa ja mielialaasteikoissa. Hypoteesi 4.3: Valheellinen rTMS ei vaikuta fMRI-tehtävän suorituskykyyn tai aktivointiin eikä mielialan asteikoihin.