TMS als behandeling voor apathie bij de ziekte van Alzheimer

Apathie is een van de meest voorkomende neuropsychiatrische symptomen bij de ziekte van Alzheimer (AD), met prevalentieschattingen tot 72%. Apathie bij AD wordt in verband gebracht met significante morbiditeit, een hoge belasting van de zorgverlener en is gecorreleerd met de ernst van de ziekte. Hoewel andere gedragssymptomen klinisch behandelbaar zijn bij AD, zijn er momenteel geen effectieve behandelingen voor apathie.

Uitvoerende aspecten van apathie hebben betrekking op tekorten in doelgerichte planning, regelhandhaving, cognitieve flexibiliteit en set-shifting. Motiverende aspecten van apathie hebben betrekking op het anticiperen op beloningen, waardering van de inspanning die nodig is om een ​​doel te bereiken en de consumerende ervaring zodra een doel is bereikt. Belangrijk is dat deze discrete cognitief-gedragsdimensies kunnen worden afgebeeld op discrete fronto-striatale circuits. Uitvoerende tekorten zullen bijvoorbeeld waarschijnlijk worden toegewezen aan dorsolaterale prefrontale-striatale lussen (een dorsaal apathie-gerelateerd circuit). Daarentegen is motiverende verwerking te lokaliseren naar projecties tussen het ventrale striatum (VS) en de anterieure cingulate cortex (ACC), ventromediale prefrontale cortex (vmPFC) en orbitofrontale cortex (OFC) (een aan ventrale apathie gerelateerd circuit).

Dopamine (DA) ondersteunt de verwerking in zowel de dorsale als de ventrale circuits, en er is veel bewijs dat DA een rol speelt bij het coderen van beloningsvoorspelling/waardering en motivatie. Het ventrale circuit ontvangt bijvoorbeeld dichte monosynaptische dopaminerge projecties van het ventrale tegmentale gebied, en verschillende onderzoeken hebben dit pad aangeroepen bij het verwerken van beloningen. DA speelt ook een rol in de uitvoerende functie. Bovendien wordt apathie waargenomen bij patiënten met stoornissen van DA-beschikbaarheid, bij patiënten die DA-antagonisten gebruiken en met laesies in de meso-cortico-limbische route. Meer specifiek vertonen AD-patiënten een verminderde beschikbaarheid van striatale DA. Alles bij elkaar vertegenwoordigen verminderde DA-transmissie in de dorsale en ventrale circuits vermoedelijke neurochemische mechanismen voor apathie bij AD.

Repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) is in staat fMRI rusttoestand functionele connectiviteit (FC) op een circuitspecifieke manier te moduleren. Onze groep, evenals anderen, hebben bijvoorbeeld de haalbaarheid aangetoond van het moduleren van netwerk-FC door stimulatie van een corticaal toegankelijk netwerkknooppunt. Andere studies hebben gedragsveranderingen aangetoond met circuitspecifieke neuromodulatie. Prefrontale rTMS kan ook de afgifte van monoaminerge neurotransmitters op een regionaal specifieke manier moduleren. Intermitterende theta-burst-stimulatie (iTBS, een vorm van rTMS) verhoogt bijvoorbeeld de tonische endogene DA-afgifte in diermodellen, en dit effect kan worden geblokkeerd door DA-receptorantagonisten. Er zijn ook aanwijzingen bij mensen dat topografisch specifieke veranderingen in DA-afgifte kunnen worden opgewekt op basis van het gestimuleerde circuit. Strafella en collega's gebruikten bijvoorbeeld een rTMS-11C-raclopride-paradigma om regionaal specifieke veranderingen in DA-beschikbaarheid te tonen na respectievelijk dorsolaterale prefrontale (dlPFC) stimulatie en primaire motorcortexstimulatie. We hebben dit werk onlangs uitgebreid door een gecombineerd MRI-PET-paradigma te gebruiken met 11C-raclopride. In dat protocol ondergingen drie proefpersonen iTBS voor twee aangrenzende dlPFC-doelen. Deze doelen werden functioneel geïdentificeerd door de maximale FC met twee dorsale striatale gebieden: de linker caudate en linker putamen, en deze werden gezaaid op basis van coördinaten afgeleid van grote datasets. Doelen werden gestimuleerd op basis van gemodelleerde E-veldverdelingen. Zoals voorspeld induceerde iTBS regionaal specifieke veranderingen in striatale DA-beschikbaarheid, met veranderingen in 11C-raclopride-bindingspotentialen (BPND) die optraden op de plaatsen van maximale FC met de respectievelijke iTBS-doelen.

Doel 1: Het optimaliseren van rTMS-targeting van apathie-relevante circuits bij AD-patiënten met apathie: Hypothese 1.1: FC-schattingen, verkregen met versnelde multi-band beeldvorming, zullen op geïndividualiseerde basis rTMS-toegankelijke corticale doelen identificeren (bijv. in vmPFC/ mOFC en in dlPFC) die het meest functioneel gekoppeld zijn aan relevante striatale regio's (bijv. de VS en dorsale caudate) in een groep AD-patiënten met apathie. Hypothese 1.2: State-of-the-art E-veldmodellering zal de spoelpositie en oriëntatie optimaliseren die nodig zijn om de apathie-relevante circuits zo goed mogelijk te stimuleren. Modellering zal gebaseerd zijn op (a) structurele schattingen van corticale atrofie, (b) diffusie MRI-tractografieschattingen van wittestofvezelbundels van corticale doelen.

Doel 2: rTMS gebruiken om FC differentieel te moduleren in apathie-relevante circuits bij AD-patiënten met apathie: Hypothese 2.1: rTMS naar het dorsale circuit zal FC specifiek in het dorsale circuit verhogen. Hypothese 2.2: rTMS naar het ventrale circuit zal FC specifiek in het ventrale circuit verhogen. Hypothese 2.3: Sham rTMS heeft in geen van beide circuits invloed op FC.

Doel 3: RTMS gebruiken om DA differentieel te moduleren in apathie-relevante circuits bij AD-patiënten met apathie: Hypothese 3.1: rTMS naar het dorsale circuit zal DA-beschikbaarheid verhogen (zoals gemeten door veranderingen in 11C-raclopride-bindingspotentieel (BPND)), specifiek in het dorsale circuit. Hypothese 3.2: rTMS naar het ventrale circuit zal de DA-beschikbaarheid specifiek in het ventrale circuit vergroten. Hypothese 3.3: Sham rTMS heeft in geen van beide circuits invloed op de DA-beschikbaarheid.

Doel 4: Om gedragsveranderingen te beoordelen die worden veroorzaakt door modulatie van apathie-relevante circuits bij AD-patiënten: Hypothese 4.1: rTMS op het dorsale circuit zal selectief de uitvoerende maatregelen van doelgericht gedrag verbeteren, zoals beoordeeld door fMRI-taakprestaties bij het plannen van delen van de PACT . Hypothese 4.2: rTMS naar het ventale circuit zal selectief de motivatie en beloningsanticipatie verbeteren, zoals beoordeeld door fMRI-taakprestaties en activering op motiverende delen van de PACT en op stemmingsschalen. Hypothese 4.3: Sham-rTMS zal geen invloed hebben op fMRI-taakprestaties of -activering, noch op stemmingsschalen.