La SMT comme traitement de l'apathie dans la maladie d'Alzheimer

L'apathie est l'un des symptômes neuropsychiatriques les plus courants de la maladie d'Alzheimer (MA), avec des estimations de prévalence allant jusqu'à 72 %. L'apathie dans la MA est associée à une morbidité importante, à un fardeau élevé pour les soignants et est corrélée à la gravité de la maladie. Bien que d'autres symptômes comportementaux soient cliniquement adressables dans la MA, il n'existe actuellement aucun traitement efficace contre l'apathie.

Les aspects exécutifs de l'apathie impliquent des déficits dans la planification axée sur les objectifs, le maintien des règles, la flexibilité cognitive et le changement de décor. Les aspects motivationnels de l'apathie impliquent l'anticipation de la récompense, l'évaluation de l'effort nécessaire pour atteindre un objectif et l'expérience de consommation une fois qu'un objectif est atteint. Il est important de noter que ces dimensions cognitivo-comportementales discrètes peuvent être cartographiées sur des circuits fronto-striataux discrets. Par exemple, les déficits exécutifs sont susceptibles de se mapper sur les boucles préfrontales-striatales dorsolatérales (un circuit lié à l'apathie dorsale). En revanche, le traitement motivationnel est localisable aux projections entre le striatum ventral (VS) et le cortex cingulaire antérieur (ACC), le cortex préfrontal ventromédian (vmPFC) et le cortex orbitofrontal (OFC) (un circuit lié à l'apathie ventrale).

La dopamine (DA) prend en charge le traitement dans les circuits dorsal et ventral, et il existe de nombreuses preuves que la DA joue un rôle dans le codage de la prédiction/évaluation des récompenses et de la motivation. Par exemple, le circuit ventral reçoit des projections dopaminergiques monosynaptiques denses de la zone tegmentale ventrale, et plusieurs études ont invoqué cette voie dans le traitement des récompenses. DA joue également un rôle dans la fonction exécutive. Par ailleurs, une apathie est observée chez les patients présentant des troubles de la disponibilité de la DA, chez les patients prenant des antagonistes de la DA et présentant des lésions de la voie méso-cortico-limbique. Plus précisément, les patients atteints de MA présentent une diminution de la disponibilité de l'AD striatale. Pris ensemble, la diminution de la transmission de la DA dans les circuits dorsal et ventral représente des mécanismes neurochimiques putatifs pour l'apathie dans la MA.

La stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) est capable de moduler la connectivité fonctionnelle à l'état de repos (FC) de l'IRMf d'une manière spécifique au circuit. Par exemple, notre groupe, ainsi que d'autres, ont démontré la faisabilité de moduler le réseau FC par la stimulation d'un nœud de réseau corticalement accessible. D'autres études ont démontré des changements de comportement avec la neuromodulation spécifique au circuit. La SMTr préfrontale peut également moduler la libération de neurotransmetteurs monoaminergiques d'une manière spécifique à la région. Par exemple, la stimulation intermittente de la rafale thêta (iTBS, une forme de rTMS) augmente la libération endogène tonique de DA dans les modèles animaux, et cet effet peut être bloqué par les antagonistes des récepteurs DA. Il existe également des preuves chez l'homme que des changements topographiquement spécifiques de la libération de DA peuvent être provoqués en fonction du circuit stimulé. Par exemple, Strafella et ses collègues ont utilisé un paradigme rTMS-11C-raclopride pour montrer des changements spécifiques à la région dans la disponibilité de l'AD après une stimulation dorsolatérale préfrontale (dlPFC) et une stimulation du cortex moteur primaire, respectivement. Nous avons récemment étendu ce travail en utilisant un paradigme combiné IRM-PET avec 11C-raclopride. Dans ce protocole, trois sujets ont subi l'iTBS sur deux cibles dlPFC adjacentes. Ces cibles ont été fonctionnellement identifiées par le FC maximal avec deux régions striées dorsales : le caudé gauche et le putamen gauche, et celles-ci ont été ensemencées sur la base de coordonnées dérivées de grands ensembles de données. Les cibles ont été stimulées sur la base des distributions modélisées du champ E. Comme prévu, l'iTBS a induit des changements spécifiques à la région dans la disponibilité striatale de la DA, avec des changements dans les potentiels de liaison du 11C-raclopride (BPND) se produisant aux sites de FC maximale avec les cibles respectives de l'iTBS.

Objectif 1 : Optimiser le ciblage par la rTMS des circuits pertinents pour l'apathie chez les patients atteints de la MA atteints d'apathie : Hypothèse 1.1 : Les estimations de FC, acquises avec une imagerie multibande accélérée, identifieront, sur une base individualisée, les cibles corticales accessibles à la rTMS (par exemple, dans vmPFC/ mOFC et dans dlPFC) qui sont le plus fonctionnellement couplés aux régions striatales pertinentes (par exemple, le VS et le caudé dorsal) dans un groupe de patients atteints de MA atteints d'apathie. Hypothèse 1.2 : La modélisation de pointe du champ E optimisera la position et l'orientation des bobines nécessaires pour stimuler au mieux les circuits liés à l'apathie. La modélisation sera informée par (a) des estimations structurelles de l'atrophie corticale, (b) des estimations de tractographie par IRM de diffusion des faisceaux de fibres de matière blanche à partir de cibles corticales.

Objectif 2 : Utiliser la SMTr pour moduler de manière différentielle la FC dans les circuits pertinents pour l'apathie chez les patients atteints de la MA atteints d'apathie : Hypothèse 2.1 : La SMTr au circuit dorsal augmentera la FC spécifiquement dans le circuit dorsal. Hypothèse 2.2 : la SMTr au circuit ventral augmentera la FC spécifiquement dans le circuit ventral. Hypothèse 2.3 : La SMTr factice n'affectera pas le FC dans aucun des deux circuits.

Objectif 3 : Utiliser la SMTr pour moduler de manière différentielle la DA dans les circuits pertinents pour l'apathie chez les patients atteints de la MA atteints d'apathie : Hypothèse 3.1 : La SMTr au circuit dorsal augmentera la disponibilité de la DA (mesurée par les changements du potentiel de liaison du 11C-raclopride (BPND)), spécifiquement dans le circuit dorsal. Hypothèse 3.2 : la SMTr au circuit ventral augmentera la disponibilité de l'AD spécifiquement dans le circuit ventral. Hypothèse 3.3 : la SMTr factice n'affectera pas la disponibilité de l'AD dans les deux circuits.

Objectif 4 : Évaluer les changements de comportement induits par la modulation des circuits pertinents pour l'apathie chez les patients atteints de la MA : Hypothèse 4.1 : la SMTr au circuit dorsal améliorera de manière sélective les mesures exécutives du comportement orienté vers un objectif, tel qu'évalué par la performance des tâches d'IRMf sur les parties de planification du PACT . Hypothèse 4.2 : la SMTr au circuit vental améliorera sélectivement la motivation et l'anticipation des récompenses, comme évalué par la performance et l'activation des tâches IRMf sur les parties motivationnelles du PACT et sur les échelles d'humeur. Hypothèse 4.3 : La SMTr factice n'aura aucun impact sur la performance ou l'activation des tâches IRMf, ni sur les échelles d'humeur.