알츠하이머병의 무관심 치료제로서의 TMS

무관심은 알츠하이머병(AD)에서 가장 흔한 신경정신과적 증상 중 하나이며 유병률은 최대 72%입니다. AD의 무관심은 상당한 이환율, 높은 간병인 부담과 관련이 있으며 질병 중증도와 관련이 있습니다. 다른 행동 증상은 AD에서 임상적으로 다룰 수 있지만, 현재 무관심에 대한 효과적인 치료법은 없습니다.

무관심의 실행 측면에는 목표 지향적인 계획, 규칙 유지, 인지적 유연성 및 세트 이동의 결함이 포함됩니다. 무관심의 동기 부여 측면에는 보상 기대, 목표를 달성하는 데 필요한 노력의 평가, 목표가 달성된 후 완성되는 경험이 포함됩니다. 중요한 것은 이러한 개별 인지 행동 차원이 개별 전두엽-선조체 회로에 매핑될 수 있다는 것입니다. 예를 들어, 임원 결손은 배측 전전두엽-선조체 루프(배측 무관심 관련 회로)에 매핑될 가능성이 있습니다. 대조적으로, 동기 부여 처리는 복부 선조체(VS)와 전방 대뇌피질(ACC), 복내측 전두엽 피질(vmPFC) 및 안와전두피질(OFC)(복부 무관심 관련 회로) 사이의 투영에 국한됩니다.

도파민(DA)은 등쪽 회로와 복부 회로 모두에서 처리를 지원하며 DA가 보상 예측/평가 및 동기 부여를 인코딩하는 역할을 한다는 방대한 증거가 있습니다. 예를 들어, 복부 회로는 복부 피개 영역으로부터 조밀한 단일시냅스 도파민성 프로젝션을 수신하며, 여러 연구에서 보상 처리에서 이 경로를 호출했습니다. DA는 또한 실행 기능에서 역할을 합니다. 또한, DA 가용성 장애가 있는 환자, DA 길항제를 복용하는 환자 및 meso-cortico-limbic 경로에 병변이 있는 환자에서 무관심이 관찰됩니다. 보다 구체적으로, AD 환자는 감소된 선조체 DA 가용성을 나타냅니다. 종합하면, 지느러미 및 복부 회로에서 감소된 DA 전송은 AD의 무관심에 대한 추정적인 신경화학적 메커니즘을 나타냅니다.

반복적 경두개 자기 자극(rTMS)은 회로별 방식으로 fMRI 휴식 상태의 기능적 연결성(FC)을 조절할 수 있습니다. 예를 들어, 우리 그룹과 다른 그룹은 피질로 액세스할 수 있는 네트워크 노드의 자극을 통해 네트워크 FC를 변조하는 가능성을 입증했습니다. 다른 연구에서는 회로별 신경조절로 행동 변화를 입증했습니다. 전두엽 rTMS는 또한 지역적으로 특정한 방식으로 모노아민성 신경전달물질 방출을 조절할 수 있습니다. 예를 들어, 간헐적 세타 버스트 자극(iTBS, rTMS의 한 형태)은 동물 모델에서 강장제 내인성 DA 방출을 증가시키며, 이 효과는 DA 수용체 길항제에 의해 차단될 수 있습니다. 또한 자극된 회로를 기반으로 DA 방출의 지형학적 특정 변화가 유도될 수 있다는 인간의 증거가 있습니다. 예를 들어, Strafella와 동료들은 rTMS-11C-raclopride 패러다임을 사용하여 각각 dlPFC(dorsolateral prefrontal) 자극 및 일차 운동 피질 자극에 따른 DA 가용성의 지역별 변화를 보여주었습니다. 우리는 최근 11C-raclopride와 결합된 MRI-PET 패러다임을 사용하여 이 작업을 확장했습니다. 그 프로토콜에서 세 명의 피험자가 두 개의 인접한 dlPFC 표적에 대해 iTBS를 받았습니다. 이러한 목표는 두 개의 등쪽 선조체 영역(왼쪽 미상 및 왼쪽 조가비)이 있는 최대 FC에 의해 기능적으로 식별되었으며, 이들은 큰 데이터 세트에서 파생된 좌표를 기반으로 시드되었습니다. 대상은 모델링된 전기장 분포를 기반으로 자극되었습니다. 예상대로, iTBS는 각각의 iTBS 표적을 가진 최대 FC 부위에서 발생하는 11C-라클로프라이드 결합 전위(BPND)의 변화와 함께 선조체 DA 가용성의 지역별 변화를 유도했습니다.

목표 1: 무관심이 있는 AD 환자에서 무관심 관련 회로의 rTMS 표적화를 최적화하려면: 가설 1.1: 가속 다중 대역 이미징으로 획득한 FC 추정치는 rTMS 접근 가능 피질 표적(예: vmPFC/ 무관심한 AD 환자 그룹에서 관련 선조체 영역(예: VS 및 등쪽 미상부)에 가장 기능적으로 결합된 mOFC 및 dlPFC). 가설 1.2: 최첨단 전기장 모델링은 무관심 관련 회로를 가장 잘 자극하는 데 필요한 코일 위치와 방향을 최적화할 것입니다. 모델링은 (a) 피질 위축의 구조적 추정치, (b) 피질 표적으로부터의 백질 섬유 다발의 확산 MRI tractography 추정치에 의해 알려질 것입니다.

목표 2: rTMS를 사용하여 무관심이 있는 AD 환자의 무관심 관련 회로에서 FC를 차별적으로 변조하려면: 가설 2.1: 등쪽 회로에 대한 rTMS는 특히 등쪽 회로에서 FC를 증가시킬 것입니다. 가설 2.2: 복부 회로에 대한 rTMS는 특히 복부 회로에서 FC를 증가시킬 것입니다. 가설 2.3: 가짜 rTMS는 어느 회로에서도 FC에 영향을 미치지 않을 것입니다.

목표 3: rTMS를 사용하여 무관심이 있는 AD 환자의 무관심 관련 회로에서 DA를 차별적으로 조절하려면: 가설 3.1: 등쪽 회로에 대한 rTMS는 DA 가용성을 증가시킬 것입니다(11C-라클로프라이드 결합 전위(BPND)의 변화로 측정). 특히 지느러미 회로에서. 가설 3.2: 복부 회로에 대한 rTMS는 특히 복부 회로에서 DA 가용성을 증가시킬 것입니다. 가설 3.3: 가짜 rTMS는 어느 회로에서도 DA 가용성에 영향을 미치지 않을 것입니다.

목표 4: AD 환자에서 무관심 관련 회로의 조절에 의해 유도된 행동 변화를 평가하기 위해: 가설 4.1: 등쪽 회로에 대한 rTMS는 PACT의 계획 부분에 대한 fMRI 작업 수행에 의해 평가된 바와 같이 목표 지향적 행동의 실행 측정을 선택적으로 개선할 것입니다. . 가설 4.2: 환기 회로에 대한 rTMS는 PACT의 동기 부여 부분 및 기분 척도에서 fMRI 작업 수행 및 활성화로 평가할 때 동기 및 보상 기대를 선택적으로 향상시킬 것입니다. 가설 4.3: 가짜 rTMS는 fMRI 작업 수행이나 활성화, 기분 척도에 영향을 미치지 않을 것입니다.