TMS como um tratamento para a apatia na doença de Alzheimer

A apatia está entre os sintomas neuropsiquiátricos mais comuns na Doença de Alzheimer (DA), com estimativas de prevalência de até 72%. A apatia na DA está associada a morbidade significativa, alta sobrecarga do cuidador e está correlacionada com a gravidade da doença. Embora outros sintomas comportamentais sejam clinicamente endereçáveis ​​na DA, atualmente não há tratamentos eficazes para a apatia.

Os aspectos executivos da apatia envolvem déficits no planejamento direcionado a objetivos, manutenção de regras, flexibilidade cognitiva e mudança de cenário. Os aspectos motivacionais da apatia envolvem a antecipação da recompensa, a valorização do esforço necessário para atingir um objetivo e a experiência consumatória quando o objetivo é alcançado. É importante ressaltar que essas dimensões cognitivo-comportamentais discretas podem ser mapeadas em circuitos frontoestriatais discretos. Por exemplo, é provável que déficits executivos mapeiem loops pré-frontais-estriatais dorsolaterais (um circuito relacionado à apatia dorsal). Em contraste, o processamento motivacional é localizável em projeções entre o estriado ventral (VS) e o córtex cingulado anterior (ACC), córtex pré-frontal ventromedial (vmPFC) e córtex orbitofrontal (OFC) (um circuito relacionado à apatia ventral).

A dopamina (DA) apóia o processamento nos circuitos dorsal e ventral, e há evidências volumosas de que a DA desempenha papéis na codificação da predição/avaliação de recompensa e motivação. Por exemplo, o circuito ventral recebe projeções dopaminérgicas monossinápticas densas da área tegmental ventral, e vários estudos invocaram essa via no processamento de recompensa. DA também desempenha um papel na função executiva. Além disso, a apatia é observada em pacientes com distúrbios de disponibilidade de DA, em pacientes em uso de antagonistas de DA e com lesões na via meso-cortico-límbica. Mais especificamente, os pacientes com DA apresentam diminuição da disponibilidade de DA estriatal. Juntos, a diminuição da transmissão de DA nos circuitos dorsal e ventral representam mecanismos neuroquímicos putativos para a apatia na DA.

A estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) é capaz de modular a conectividade funcional (FC) do estado de repouso fMRI de uma maneira específica do circuito. Por exemplo, nosso grupo, assim como outros, demonstraram a viabilidade de modular a FC de rede por meio da estimulação de um nó de rede acessível corticalmente. Outros estudos demonstraram mudanças comportamentais com neuromodulação específica do circuito. A rTMS pré-frontal também pode modular a liberação de neurotransmissores monoaminérgicos de maneira regionalmente específica. Por exemplo, a estimulação intermitente de teta burst (iTBS, uma forma de rTMS) aumenta a liberação endógena de DA tônica em modelos animais, e esse efeito pode ser bloqueado por antagonistas dos receptores de DA. Também há evidências em humanos de que mudanças topograficamente específicas na liberação de DA podem ser provocadas com base no circuito estimulado. Por exemplo, Strafella e seus colegas usaram um paradigma rTMS-11C-racloprida para mostrar alterações regionalmente específicas na disponibilidade de DA após estimulação dorsolateral pré-frontal (dlPFC) e estimulação do córtex motor primário, respectivamente. Recentemente, estendemos este trabalho empregando um paradigma MRI-PET combinado com 11C-raclopride. Nesse protocolo, três indivíduos foram submetidos a iTBS em dois alvos dlPFC adjacentes. Esses alvos foram funcionalmente identificados pelo FC máximo com duas regiões estriadas dorsais: o caudado esquerdo e o putâmen esquerdo, e estes foram semeados com base em coordenadas derivadas de grandes conjuntos de dados. Os alvos foram estimulados com base em distribuições de campo E modeladas. Conforme previsto, o iTBS induziu alterações regionalmente específicas na disponibilidade de DA estriatal, com alterações nos potenciais de ligação de 11C-racloprida (BPND) ocorrendo nos locais de FC máximo com os respectivos alvos de iTBS.

Objetivo 1: Otimizar o direcionamento de rTMS de circuitos relevantes para apatia em pacientes com DA com apatia: Hipótese 1.1: as estimativas de CF, adquiridas com imagem multibanda acelerada, identificarão, de forma individualizada, alvos corticais acessíveis por rTMS (por exemplo, em vmPFC/ mOFC e em dlPFC) que são mais funcionalmente acoplados a regiões estriadas relevantes (por exemplo, o VS e o caudado dorsal) em um grupo de pacientes com DA com apatia. Hipótese 1.2: A modelagem de campo E de última geração otimizará a posição da bobina e a orientação necessária para estimular melhor os circuitos relevantes para a apatia. A modelagem será informada por (a) estimativas estruturais de atrofia cortical, (b) estimativas de tractografia de ressonância magnética de difusão de feixes de fibras de substância branca de alvos corticais.

Objetivo 2: Usar rTMS para modular diferencialmente a FC em circuitos relevantes para apatia em pacientes com DA com apatia: Hipótese 2.1: rTMS para o circuito dorsal aumentará a FC especificamente no circuito dorsal. Hipótese 2.2: rTMS para o circuito ventral aumentará a FC especificamente no circuito ventral. Hipótese 2.3: Sham rTMS não afetará o FC em nenhum dos circuitos.

Objetivo 3: Usar rTMS para modular diferencialmente DA em circuitos relevantes para apatia em pacientes com DA com apatia: Hipótese 3.1: rTMS para o circuito dorsal aumentará a disponibilidade de DA, (conforme medido por alterações no potencial de ligação de 11C-racloprida (BPND)), especificamente no circuito dorsal. Hipótese 3.2: rTMS para o circuito ventral aumentará a disponibilidade de DA especificamente no circuito ventral. Hipótese 3.3: Sham rTMS não afetará a disponibilidade de DA em nenhum dos circuitos.

Objetivo 4: Avaliar mudanças comportamentais induzidas pela modulação de circuitos relevantes para apatia em pacientes com DA: Hipótese 4.1: rTMS para o circuito dorsal melhorará seletivamente as medidas executivas de comportamento direcionado a objetivos, conforme avaliado pelo desempenho da tarefa fMRI em partes de planejamento do PACT . Hipótese 4.2: rTMS para o circuito vental irá melhorar seletivamente a motivação e a antecipação de recompensa, conforme avaliado pelo desempenho da tarefa fMRI e ativação em partes motivacionais do PACT e em escalas de humor. Hipótese 4.3: Sham rTMS não terá impacto no desempenho ou na ativação da tarefa de fMRI, nem nas escalas de humor.