TMS jako leczenie apatii w chorobie Alzheimera

Apatia jest jednym z najczęstszych objawów neuropsychiatrycznych w chorobie Alzheimera (AD), a częstość występowania szacuje się na 72%. Apatia w AD wiąże się ze znaczną chorobowością, dużym obciążeniem opiekuna i jest skorelowana z ciężkością choroby. Chociaż inne objawy behawioralne można leczyć klinicznie w AD, obecnie nie ma skutecznych metod leczenia apatii.

Aspekty wykonawcze apatii obejmują deficyty w planowaniu ukierunkowanym na cel, utrzymywaniu reguł, elastyczności poznawczej i zmianie zestawu. Aspekty motywacyjne apatii obejmują oczekiwanie na nagrodę, ocenę wysiłku potrzebnego do osiągnięcia celu oraz konsumpcyjne doświadczenie po osiągnięciu celu. Co ważne, te dyskretne wymiary poznawczo-behawioralne można odwzorować na dyskretne obwody czołowo-prążkowiowe. Na przykład deficyty wykonawcze prawdopodobnie odwzorowują się na grzbietowo-boczne pętle przedczołowo-prążkowiowe (obwód związany z apatią grzbietową). W przeciwieństwie do tego, przetwarzanie motywacyjne można zlokalizować w projekcjach między prążkowiem brzusznym (VS) a przednią korą zakrętu obręczy (ACC), brzuszno-przyśrodkową korą przedczołową (vmPFC) i korą oczodołowo-czołową (OFC) (obwód związany z apatią brzuszną).

Dopamina (DA) wspiera przetwarzanie zarówno w obwodach grzbietowym, jak i brzusznym, i istnieje wiele dowodów na to, że DA odgrywa rolę w kodowaniu przewidywania / wyceny nagrody i motywacji. Na przykład obwód brzuszny otrzymuje gęste monosynaptyczne projekcje dopaminergiczne z brzusznego obszaru nakrywki, a kilka badań wywołało tę ścieżkę w przetwarzaniu nagrody. DA odgrywa również rolę w funkcji wykonawczej. Ponadto apatię obserwuje się u pacjentów z zaburzeniami dostępności DA, u pacjentów przyjmujących antagonistów DA oraz u pacjentów ze zmianami w szlaku mezo-korowo-limbicznym. Dokładniej, pacjenci z AD wykazują zmniejszoną dostępność prążkowia DA. Podsumowując, zmniejszona transmisja DA w obwodach grzbietowym i brzusznym reprezentuje przypuszczalne neurochemiczne mechanizmy apatii w AD.

Powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) jest zdolna do modulowania funkcjonalnej łączności (FC) fMRI w stanie spoczynku w sposób specyficzny dla obwodu. Na przykład nasza grupa, podobnie jak inni, wykazała wykonalność modulowania FC sieci poprzez stymulację dostępnego korowo węzła sieciowego. Inne badania wykazały zmiany behawioralne z neuromodulacją specyficzną dla obwodu. Przedczołowy rTMS może również modulować uwalnianie neuroprzekaźników monoaminergicznych w sposób specyficzny dla regionu. Na przykład przerywana stymulacja wyrzutu theta (iTBS, forma rTMS) zwiększa toniczne uwalnianie endogennego DA w modelach zwierzęcych, a efekt ten może być blokowany przez antagonistów receptora DA. Istnieją również dowody na to, że u ludzi specyficzne topograficznie zmiany w uwalnianiu DA można wywołać na podstawie stymulacji obwodu. Na przykład Strafella i współpracownicy wykorzystali paradygmat rTMS-11C-raklopryd, aby pokazać regionalne zmiany w dostępności DA odpowiednio po stymulacji grzbietowo-bocznej części przedczołowej (dlPFC) i stymulacji pierwotnej kory ruchowej. Niedawno rozszerzyliśmy tę pracę, stosując połączony paradygmat MRI-PET z 11C-rakloprydem. W tym protokole trzech pacjentów przeszło iTBS do dwóch sąsiednich celów dlPFC. Cele te zostały funkcjonalnie zidentyfikowane przez maksymalne FC z dwoma regionami prążkowia grzbietowego: lewym jądrem ogoniastym i lewą skorupą, i zostały one zaszczepione na podstawie współrzędnych pochodzących z dużych zbiorów danych. Cele stymulowano w oparciu o modelowane rozkłady pola E. Zgodnie z przewidywaniami, iTBS wywołał specyficzne regionalnie zmiany w dostępności DA prążkowia, ze zmianami potencjałów wiązania 11C-rakloprydu (BPND) występującymi w miejscach maksymalnego FC z odpowiednimi celami iTBS.

Cel 1: Optymalizacja ukierunkowania rTMS na obwody istotne dla apatii u pacjentów z AD z apatią: Hipoteza 1.1: Oszacowania FC, uzyskane za pomocą przyspieszonego obrazowania wielopasmowego, zidentyfikują, na podstawie zindywidualizowanej, dostępne dla rTMS cele korowe (np. mOFC i dlPFC), które są najbardziej funkcjonalnie sprzężone z odpowiednimi regionami prążkowia (np. Hipoteza 1.2: Najnowocześniejsze modelowanie pola E zoptymalizuje pozycję i orientację cewki potrzebne do najlepszej stymulacji obwodów związanych z apatią. Modelowanie będzie oparte na (a) oszacowaniach strukturalnych atrofii korowej, (b) szacunkach traktografii dyfuzyjnej MRI wiązek włókien istoty białej z celów korowych.

Cel 2: Wykorzystanie rTMS do zróżnicowanej modulacji FC w obwodach związanych z apatią u pacjentów z AD z apatią: Hipoteza 2.1: rTMS do obwodu grzbietowego zwiększy FC szczególnie w obwodzie grzbietowym. Hipoteza 2.2: rTMS do obwodu brzusznego zwiększy FC szczególnie w obwodzie brzusznym. Hipoteza 2.3: Fałszywy rTMS nie wpłynie na FC w żadnym z obwodów.

Cel 3: Wykorzystanie rTMS do zróżnicowanej modulacji DA w obwodach związanych z apatią u pacjentów z AD z apatią: Hipoteza 3.1: rTMS do obwodu grzbietowego zwiększy dostępność DA (mierzoną zmianami potencjału wiązania 11C-rakloprydu (BPND)), szczególnie w obwodzie grzbietowym. Hipoteza 3.2: rTMS do obwodu brzusznego zwiększy dostępność DA, szczególnie w obwodzie brzusznym. Hipoteza 3.3: Pozorny rTMS nie wpłynie na dostępność DA w żadnym z obwodów.

Cel 4: Ocena zmian behawioralnych wywołanych przez modulację obwodów istotnych dla apatii u pacjentów z AD: Hipoteza 4.1: rTMS do obwodu grzbietowego selektywnie poprawi miary wykonawcze zachowania ukierunkowanego na cel, co oceniono na podstawie wykonania zadania fMRI w planowaniu części PACT . Hipoteza 4.2: rTMS do obwodu brzusznego selektywnie poprawi motywację i oczekiwanie na nagrodę, co oceniono na podstawie wykonania zadania fMRI i aktywacji na motywacyjnych częściach PACT oraz na skalach nastroju. Hipoteza 4.3: Pozorowany rTMS nie będzie miał wpływu na wykonanie lub aktywację zadania fMRI ani na skale nastroju.