TMS som behandling for apati ved Alzheimers sykdom

Apati er blant de vanligste nevropsykiatriske symptomene ved Alzheimers sykdom (AD), med prevalensanslag på opptil 72 %. Apati i AD er assosiert med betydelig sykelighet, høy omsorgsbyrde og er korrelert med sykdommens alvorlighetsgrad. Mens andre atferdssymptomer er klinisk adresserbare ved AD, finnes det for tiden ingen effektive behandlinger for apati.

Eksekutive aspekter ved apati involverer underskudd i målrettet planlegging, regelvedlikehold, kognitiv fleksibilitet og settskifting. Motiverende aspekter ved apati involverer forventning om belønning, verdsettelse av innsatsen som trengs for å oppnå et mål, og den fullendte opplevelsen når et mål er oppnådd. Viktigere er at disse diskrete kognitive atferdsdimensjonene kan kartlegges på diskrete fronto-striatale kretsløp. For eksempel vil executive deficit sannsynligvis kartlegges på dorsolaterale prefrontale-striatale løkker (en dorsal apati-relatert krets). I motsetning til dette er motivasjonsprosessering lokaliserbar til projeksjoner mellom ventral striatum (VS) og fremre cingulate cortex (ACC), ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) og orbitofrontal cortex (OFC) (en ventral apati-relatert krets).

Dopamin (DA) støtter prosessering i både dorsale og ventrale kretsløp, og det er omfattende bevis på at DA spiller roller i koding av belønningsprediksjon/-vurdering og motivasjon. For eksempel mottar den ventrale kretsen tette monosynaptiske dopaminerge projeksjoner fra det ventrale tegmentale området, og flere studier har påkalt denne veien i belønningsbehandling. DA spiller også en rolle i utøvende funksjon. Dessuten er apati observert hos pasienter med forstyrrelser i DA-tilgjengelighet, hos pasienter som tar DA-antagonister og med lesjoner i den meso-kortiko-limbiske banen. Mer spesifikt viser AD-pasienter redusert striatal DA-tilgjengelighet. Samlet representerer redusert DA-overføring i dorsale og ventrale kretsløp antatte nevrokjemiske mekanismer for apati i AD.

Repeterende transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) er i stand til å modulere fMRI hviletilstand funksjonell tilkobling (FC) på en kretsspesifikk måte. For eksempel har vår gruppe, så vel som andre, demonstrert muligheten for å modulere nettverk FC gjennom stimulering av en kortisk tilgjengelig nettverksnode. Andre studier har vist atferdsendringer med kretsspesifikk nevromodulering. Prefrontal rTMS kan også modulere frigjøring av monoaminerge nevrotransmitter på en regionalt spesifikk måte. For eksempel øker intermitterende theta-burst-stimulering (iTBS, en form for rTMS) tonisk endogen DA-frigjøring i dyremodeller, og denne effekten kan blokkeres av DA-reseptorantagonister. Det er også bevis hos mennesker for at topografisk spesifikke endringer i DA-frigjøring kan fremkalles basert på kretsen som stimuleres. For eksempel brukte Strafella og kolleger et rTMS-11C-rakloprid-paradigme for å vise regionalt spesifikke endringer i DA-tilgjengelighet etter henholdsvis dorsolateral prefrontal (dlPFC) stimulering og primær motorisk cortex-stimulering. Vi har nylig utvidet dette arbeidet ved å bruke et kombinert MR-PET-paradigme med 11C-rakloprid. I den protokollen gjennomgikk tre personer iTBS til to tilstøtende dlPFC-mål. Disse målene ble funksjonelt identifisert av den maksimale FC med to dorsale striatale regioner: venstre caudat og venstre putamen, og disse ble sådd basert på koordinater avledet fra store datasett. Mål ble stimulert basert på modellerte E-feltfordelinger. Som forutsagt induserte iTBS regionalt spesifikke endringer i striatal DA-tilgjengelighet, med endringer i 11C-rakloprid-bindingspotensialer (BPND) som forekommer på stedene for maksimal FC med de respektive iTBS-målene.

Mål 1: Å optimalisere rTMS-målretting av apati-relevante kretsløp hos AD-pasienter med apati: Hypotese 1.1: FC-estimater, innhentet med akselerert multi-band imaging, vil identifisere, på en individualisert basis, rTMS-tilgjengelige kortikale mål (f.eks. i vmPFC/ mOFC og i dlPFC) som er mest funksjonelt koblet til relevante striatale regioner (f.eks. VS og dorsal caudat) i en gruppe AD-pasienter med apati. Hypotese 1.2: Toppmoderne E-feltmodellering vil optimalisere spolens posisjon og orientering som er nødvendig for best mulig å stimulere de apati-relevante kretsene. Modellering vil bli informert av (a) strukturelle estimater av kortikal atrofi, (b) diffusjons-MR-traktografiestimater av fiberbunter av hvit substans fra kortikale mål.

Mål 2: Å bruke rTMS til å differensielt modulere FC i apati-relevante kretsløp hos AD-pasienter med apati: Hypotese 2.1: rTMS til dorsal krets vil øke FC spesifikt i dorsal krets. Hypotese 2.2: rTMS til den ventrale kretsen vil øke FC spesifikt i den ventrale kretsen. Hypotese 2.3: Sham rTMS vil ikke påvirke FC i noen av kretsene.

Mål 3: Å bruke rTMS til å differensielt modulere DA i apati-relevante kretsløp hos AD-pasienter med apati: Hypotese 3.1: rTMS til dorsalkretsen vil øke DA-tilgjengeligheten, (målt ved endringer i 11C-rakloprid-bindingspotensialet (BPND)), spesielt i ryggkretsen. Hypotese 3.2: rTMS til den ventrale kretsen vil øke DA-tilgjengeligheten spesifikt i den ventrale kretsen. Hypotese 3.3: Sham rTMS vil ikke påvirke DA-tilgjengeligheten i noen av kretsene.

Mål 4: Å vurdere atferdsendringer indusert av modulering av apati-relevante kretsløp hos AD-pasienter: Hypotese 4.1: rTMS til dorsalkretsen vil selektivt forbedre eksekutive mål for målrettet atferd, vurdert av fMRI-oppgaveytelse på planlegging av deler av PACT . Hypotese 4.2: rTMS til ventilasjonskretsen vil selektivt forbedre motivasjon og belønningsforventning, vurdert av fMRI-oppgaveutførelse og aktivering på motiverende deler av PACT, og på humørskalaer. Hypotese 4.3: Sham rTMS vil ikke ha noen innvirkning på fMRI-oppgaveytelse eller aktivering, og heller ikke på humørskalaer.