TMS como tratamiento para la apatía en la enfermedad de Alzheimer

La apatía se encuentra entre los síntomas neuropsiquiátricos más comunes en la enfermedad de Alzheimer (EA), con estimaciones de prevalencia de hasta el 72%. La apatía en la EA se asocia con una morbilidad significativa, una gran carga para el cuidador y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Mientras que otros síntomas conductuales son clínicamente abordables en la EA, actualmente no existen tratamientos efectivos para la apatía.

Los aspectos ejecutivos de la apatía implican déficits en la planificación dirigida a objetivos, el mantenimiento de reglas, la flexibilidad cognitiva y el cambio de escenario. Los aspectos motivacionales de la apatía implican la anticipación de la recompensa, la valoración del esfuerzo necesario para lograr una meta y la experiencia consumatoria una vez que se logra la meta. Es importante destacar que estas dimensiones cognitivo-conductuales discretas se pueden mapear en circuitos fronto-estriatales discretos. Por ejemplo, es probable que los déficits ejecutivos se asignen a los bucles prefrontal-estriatales dorsolaterales (un circuito relacionado con la apatía dorsal). Por el contrario, el procesamiento motivacional se puede localizar en proyecciones entre el estriado ventral (VS) y la corteza cingulada anterior (ACC), la corteza prefrontal ventromedial (vmPFC) y la corteza orbitofrontal (OFC) (un circuito relacionado con la apatía ventral).

La dopamina (DA) admite el procesamiento en los circuitos dorsal y ventral, y existe una gran evidencia de que la DA desempeña un papel en la codificación de la predicción/valoración de la recompensa y la motivación. Por ejemplo, el circuito ventral recibe densas proyecciones dopaminérgicas monosinápticas del área tegmental ventral, y varios estudios han invocado esta vía en el procesamiento de recompensas. DA también juega un papel en la función ejecutiva. Además, se observa apatía en pacientes con trastornos de disponibilidad de DA, en pacientes que toman antagonistas de DA y con lesiones en la vía meso-cortico-límbica. Más específicamente, los pacientes con AD exhiben una disponibilidad disminuida de DA estriatal. En conjunto, la disminución de la transmisión de DA en los circuitos dorsal y ventral representa mecanismos neuroquímicos putativos para la apatía en la EA.

La estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) es capaz de modular la conectividad funcional (FC) en estado de reposo fMRI de una manera específica del circuito. Por ejemplo, nuestro grupo, al igual que otros, ha demostrado la viabilidad de modular la red FC a través de la estimulación de un nodo de red accesible corticalmente. Otros estudios han demostrado cambios de comportamiento con neuromodulación específica del circuito. La rTMS prefrontal también puede modular la liberación de neurotransmisores monoaminérgicos de una manera regionalmente específica. Por ejemplo, la estimulación intermitente theta burst (iTBS, una forma de rTMS) aumenta la liberación tónica endógena de DA en modelos animales, y este efecto puede ser bloqueado por los antagonistas de los receptores de DA. También hay evidencia en humanos de que se pueden provocar cambios topográficamente específicos en la liberación de DA en función del circuito estimulado. Por ejemplo, Strafella y sus colegas utilizaron un paradigma rTMS-11C-racloprida para mostrar cambios regionales específicos en la disponibilidad de DA después de la estimulación prefrontal dorsolateral (dlPFC) y la estimulación de la corteza motora primaria, respectivamente. Recientemente ampliamos este trabajo mediante el empleo de un paradigma MRI-PET combinado con 11C-racloprida. En ese protocolo, tres sujetos se sometieron a iTBS a dos objetivos dlPFC adyacentes. Estos objetivos fueron identificados funcionalmente por el FC máximo con dos regiones estriatales dorsales: el caudado izquierdo y el putamen izquierdo, y estos fueron sembrados en base a coordenadas derivadas de grandes conjuntos de datos. Los objetivos fueron estimulados en base a distribuciones de campo E modeladas. Como se predijo, iTBS indujo cambios regionales específicos en la disponibilidad de DA estriatal, con cambios en los potenciales de unión de 11C-racloprida (BPND) que ocurrieron en los sitios de máxima FC con los respectivos objetivos de iTBS.

Objetivo 1: optimizar la orientación de la rTMS de los circuitos relevantes para la apatía en pacientes con EA con apatía: Hipótesis 1.1: las estimaciones de FC, adquiridas con imágenes multibanda aceleradas, identificarán, de forma individualizada, objetivos corticales accesibles de rTMS (p. ej., en vmPFC/ mOFC y en dlPFC) que se acoplan más funcionalmente a las regiones estriatales relevantes (por ejemplo, el VS y el caudado dorsal) en un grupo de pacientes con AD con apatía. Hipótesis 1.2: El modelado de campo E de última generación optimizará la posición y la orientación de la bobina necesarias para estimular mejor los circuitos relevantes para la apatía. El modelado se basará en (a) estimaciones estructurales de atrofia cortical, (b) estimaciones de tractografía de resonancia magnética de difusión de haces de fibras de materia blanca de objetivos corticales.

Objetivo 2: utilizar rTMS para modular diferencialmente la FC en circuitos relevantes para la apatía en pacientes con EA con apatía: Hipótesis 2.1: la rTMS en el circuito dorsal aumentará la FC específicamente en el circuito dorsal. Hipótesis 2.2: la rTMS al circuito ventral aumentará la FC específicamente en el circuito ventral. Hipótesis 2.3: La rTMS simulada no afectará a FC en ninguno de los dos circuitos.

Objetivo 3: utilizar rTMS para modular diferencialmente la DA en circuitos relevantes para la apatía en pacientes con DA con apatía: Hipótesis 3.1: la rTMS en el circuito dorsal aumentará la disponibilidad de DA (medida por los cambios en el potencial de unión de 11C-racloprida (BPND)), concretamente en el circuito dorsal. Hipótesis 3.2: rTMS al circuito ventral aumentará la disponibilidad de DA específicamente en el circuito ventral. Hipótesis 3.3: Sham rTMS no afectará la disponibilidad de DA en ninguno de los circuitos.

Objetivo 4: Evaluar los cambios de comportamiento inducidos por la modulación de los circuitos relevantes para la apatía en pacientes con EA: Hipótesis 4.1: La rTMS en el circuito dorsal mejorará selectivamente las medidas ejecutivas del comportamiento dirigido a objetivos, según lo evaluado por el desempeño de tareas de resonancia magnética funcional en partes de planificación del PACT . Hipótesis 4.2: La rTMS en el circuito ventral mejorará selectivamente la motivación y la anticipación de la recompensa, según lo evaluado por el desempeño de la tarea de fMRI y la activación en las partes motivacionales del PACT y en las escalas de estado de ánimo. Hipótesis 4.3: La rTMS simulada no tendrá impacto en el desempeño o la activación de la tarea de fMRI, ni en las escalas de estado de ánimo.