再発または難治性神経芽細胞腫におけるGD2化学免疫療法による同種増殖ガンマデルタT細胞 (Aflac-NBL-2002)
難治性、再発性、または進行性神経芽細胞腫の小児におけるジヌツキシマブ、テモゾロミド、イリノテカン、およびゾレドロネートと組み合わせた同種異系ex vivo拡大ガンマデルタ（γδ）T細胞（IND番号28460）の第I相研究
高リスクの神経芽細胞腫は、攻撃的でしばしば致死的な小児固形腫瘍です。 生存率は 50% 未満のままであり、生き残った患者は、治療に関連した多くの急性および慢性毒性に苦しみます。 抗 GD2 モノクローナル抗体 (ジヌツキシマブ) と再発/難治性 (r/r) 神経芽細胞腫集団におけるさまざまな化学療法剤の組み合わせを使用した化学免疫療法は、これまでで最も確実な応答率を示しており、化学免疫療法をr/r神経芽腫患者に対する標準治療。
この研究の目的は、テモゾロミド、イリノテカン、ジヌツキシマブなどの標準的な薬剤を、γδ T を増強するゾレドロネートに加えてガンマデルタ (γδ) T 細胞と呼ばれる新しい細胞ベースの免疫療法と組み合わせて送達することにより、神経芽細胞腫に対する GD2 化学免疫療法レジメンを改善することです。細胞の活性化と効力。 γδ T 細胞は、主要組織適合遺伝子複合体 (MHC) に依存せず、腫瘍を認識するように操作する必要がなく、腫瘍細胞に対して直接細胞傷害性であるため、神経芽細胞腫の細胞療法に対する革新的なアプローチです。 研究チームは、この試験のために健康なドナーから安全な γδ T 細胞を拡大するために、適正製造基準 (GMP) に準拠した製造戦略を開発しました。
これは、難治性、再発性、または進行性神経芽細胞腫。
調査の概要
状態
詳細な説明
高リスク神経芽細胞腫は、攻撃的で致命的な小児固形腫瘍です。 生存率は 50% 未満のままであり、生き残った患者は治療に関連する多くの急性および慢性毒性に苦しみ、新しい腫瘍標的療法の重要な必要性が強調されています。
γδ T 細胞は、MHC に依存せず、腫瘍細胞に対して直接細胞溶解性であるため、神経芽細胞腫の細胞療法に対する革新的なアプローチです。 この試験のために、正常なドナーおよび神経芽細胞腫患者のアフェレーシス製品から γδ T 細胞を拡大するための GMP 準拠の製造戦略を開発しました。
これは、ジヌツキシマブ、テモゾロミド、イリノテカン、およびゾレドロネートと組み合わせた、同種異系（第三者）のエクスビボ拡張ガンマデルタ（γδ）T細胞の安全性、推奨される第2相細胞療法用量、および予備的有効性を決定するための第1相試験です。難治性、再発性、または進行性神経芽細胞腫。
この研究の目的は、医師や科学者が、γδ T 細胞がこの集団の臨床および疾患への対応に役立つかどうかを学び、最大耐用量 (MTD) を決定するのを支援することです。
これは単一施設の無作為化されていない臨床試験で、Egleston の Children's Healthcare of Atlanta (CHOA) で実施されます。
サードパーティの γδ T 細胞は健康なドナーから調製され、Expression Therapeutics, LLC で GMP 条件下で増殖されます。 γδ T 細胞は拡大され、多数のアリコートとして凍結保存され、Egleston Campus の The Children's Healthcare of Atlanta に輸送されます。 適切な時点で、被験者のサイズに適した γδ T 細胞のアリコートを解凍し、機関のプロトコルに従って患者に注入します。
被験者は、6日目にエクスビボで増殖、凍結、解凍された第三者のγδT細胞産物の単回注入を受け、その後のγδT細胞用量の基準を満たした場合、13日目に2回目の投与を受けます。 ジヌツキシマブ、テモゾロミド、イリノテカン、およびゾレドロネートのスケジュールが完了した後、γδT細胞用量が注入されます。 患者内での用量増加はありません。 初期用量レベルは用量レベル 1 であり、用量レベル 3 までの漸増は、γδ T 細胞用量漸増設計の標準的な 3+3 規則に従います。
被験者が臨床試験への参加を希望しない場合、r/r 神経芽細胞腫の代替療法を医師が適切と考える場合に選択することができます。 この研究への参加に対する報酬はありません。
難治性、再発性、または進行性神経芽細胞腫の患者は最低 6 人、最高 24 人で、以下を含むさまざまな戦略を通じて募集されます。承認された広告チラシ、および潜在的な被験者は、治療計画の潜在的な利点と副作用に関する情報について研究者に紹介されます。 承認されたインフォームド コンセント ステートメントは、法定後見人および調査員によって読まれ、署名されます。 書面による同意は、11 歳から 17 歳までの子供から、承認された同意書を使用して、親または保護者によるインフォームド コンセントの使用と共に取得されます。 口頭での同意は、6 ～ 10 歳の子供から得られます。
収集された残りの血液サンプルは、この研究のスポンサーによる将来の研究のために保存される場合があります。 この研究は、神経芽細胞腫の分野における科学的知識と臨床データ、およびγδT細胞の知識を進歩させるでしょう。 細胞療法は神経芽細胞腫の有望な治療法であり、T 細胞療法のこの進歩により、患者の転帰を改善できる可能性があります。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Kelly Goldsmith, MD
- 電話番号：(404) 727-2655
- メール：kgoldsm@emory.edu; mpactcto@choa.org
研究場所
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- 募集
- Children's Healthcare of Atlanta
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コンタクト：
- Kelly Goldsmith, MD
- メール：mpactcto@choa.org
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -患者は、研究への登録時に生後12か月以上でなければなりません。
- 患者は、神経芽細胞腫の組織学的検証および/または尿中カテコールアミンの増加を伴う骨髄中の腫瘍細胞の証明のいずれかによって、神経芽細胞腫の診断を受けなければなりません。
- -患者は、研究登録時にChildren's Oncology Group（COG）のリスク分類に従って、高リスクの神経芽腫を持っている必要があります。 当初は低リスクまたは中リスクと見なされていたが、その後高リスクに再分類された患者も適格です。
患者は、以下の少なくとも 1 つを持っている必要があります。
- -研究登録前の任意の時点での高リスク神経芽細胞腫の診断後の再発/進行性疾患-フロントライン治療への反応に関係なく。 これは、高リスク疾患に進行したが、高リスク神経芽細胞腫の診断後に進行していない、当初は低または中リスクと考えられていた患者を除外することに注意してください。
高リスク神経芽腫の診断以降、疾患の再発/進行の既往がない場合:
- 難治性疾患：高リスク神経芽腫の診断以降、かつ高リスク神経芽腫導入療法を少なくとも 4 コース実施した後の無反応/安定疾患の最良の全体的反応。
- 持続性疾患: 高リスク神経芽細胞腫の診断以降、かつ少なくとも 4 コースの寛解導入療法後の部分奏効の最良の全体奏効:
- 持続性疾患の患者に 2 つ以上のメタヨードベンジルグアニジン (MIBG) 活性部位 (すべての軟部組織および/または骨病変を含む) またはキュリースコアが 2 以上の場合、適格性のために生検は必要ありません。
- 疾患が持続する患者に MIBG 活性部位が 1 つしかない場合 (すべての軟部組織および/または骨病変を含む)、神経芽細胞腫および/または神経節芽細胞腫 (骨髄、骨、または軟部組織) の生検による確認が必要です。 骨および/または軟部組織病変は、研究登録前の任意の時点で生検することができ、以前の治療に続いて、研究登録時に骨髄を実施する必要があります。
疾患部位: 患者は、以下の少なくとも 1 つを持っている必要があります。
- 骨部位
- 骨髄部位
- 軟部組織部位
- -患者は、研究登録前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります。
臓器機能要件:
- 血液学的機能 : 絶対ニュートロフィル数 ≥750/μL および血小板数 ≥ 75,000/μl、輸血に依存しない。
- -腎機能：患者は、年齢調整された血清クレアチニン≤1.5 ULNとして定義される適切な腎機能を持っている必要があります。
- -肝機能：年齢および血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）（ALT）≤135 U / L（≤3x ULN）の総ビリルビン≤1.5 x ULN。
- 心機能：心エコー図または放射性核種マルチゲート取得スキャン（MUGA）評価のいずれかによって記録された正常な駆出率（≧55％）または心エコー図によって記録された正常な分数短縮（≧27％）
- 肺機能: 安静時呼吸困難の形跡がなく、運動不耐性のない正常な肺機能。
除外基準:
- 以前の T 細胞療法
- 妊娠中、授乳中、または研究中に効果的な避妊を使用したくない場合は、この研究には参加しません。
- -治験責任医師の意見では、研究の安全性モニタリング要件を順守できない可能性がある患者。
- -既知のアクティブな中枢神経系（CNS）疾患の患者（頭蓋内拡張を伴う頭蓋骨疾患を除く）。 -CNS疾患の病歴のある患者は、研究登録時に脳CTおよび/またはMRIを受ける必要があります。
- -以前に同種幹細胞移植を受けた患者
- 血液透析を受けている患者
- -活動性または制御されていない感染症の患者。 -長期の抗真菌療法を受けている患者は、培養陰性であり、無熱であり、他の臓器機能基準を満たしている場合でも適格です
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、B型肝炎、またはC型肝炎の既知の病歴。臨床所見または疑いがない場合、検査は必要ありません。
- -治療に耐える能力を損なう主要な臓器系の疾患を有する患者。
- 毒性のためにジヌツキシマブを永久に中止しなければならなかった患者
- 重度の制御不能な心不整脈の患者
- 心筋炎の既往歴のある患者
- -登録前30日以内に生ワクチンを受けた患者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：用量漸増フェーズI コホート
被験者は登録時に細胞治療の投与量レベルが割り当てられます。
開始投与量はレベル1で、3+3デザインを用いてレベル3まで増量されます。
進行がなければ、最大4コースが投与される可能性があります。
各コースには、1週間間隔で2回のγδT細胞注入が含まれます。
投与量増量と最大耐用量（MTD）のための毒性はコース1で評価されます。疾患反応はコース2およびコース4後に評価されます。ジヌツキシマブ（17.5 mg/m²）、テモゾロミド（100 mg/m²）、イリノテカン（50 mg/m²）、ゾレドロン酸（0.0125 mg/kg）は投与量レベル全体で一定です。
各コースの両注入には同じγδT細胞ドナーが使用されます。
在庫供給のため、これが常に可能とは限りません。
各コホートでは、最初の2人の被験者は段階的に登録され、2人目は1人目がDLT観察期間（≥21日）を完了した後にのみ登録されます。
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細胞投与量は、被験者の体重に基づいて決定されます。 被験者は、Day 6に第三者由来、ex vivoで増殖させ、凍結後解凍したγδT細胞製剤を3×10^6細胞/kgの用量で単回投与され、その後、γδT細胞の追加投与基準を満たした場合、Day 13に3×10^6細胞/kgの2回目の投与を受けます。 投与量は1×10^7細胞/kg、次いで3×10^7細胞/kgへと増量されます。 用量制限毒性が認められない場合、3×10^7細胞/kgが最大用量として認められます。 ジヌツキシマブ（17.5 mg/m2）、テモゾロミド（100 mg/m2）、イリノテカン（50 mg/m2）、ゾレドロン酸（0.0125 mg/kg/回）の投与量は、すべての用量レベルで一貫しています。 γδT細胞の最大投与量は、体重50 kgにおけるLevel 3投与量である1.5×10^9個の総γδT細胞を超えません。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ガンマデルタT細胞の最大耐量/第2相推奨用量
時間枠：21日
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改訂された国立がん研究所 (NCI) の有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 5.0 にある説明と等級付けは、有害事象 (AE) の報告に使用されます。
MTD/RP2D は、患者の 3 分の 1 未満が用量制限毒性コースを経験する最大用量として定義されます。
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21日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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非血液毒性について説明する
時間枠：登録からプロトコル療法の終了後30日までのすべての毒性
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いずれかのコースでグレード 3 以上の非血液毒性を有する患者の割合
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登録からプロトコル療法の終了後30日までのすべての毒性
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血液毒性の説明
時間枠：登録からプロトコル療法の終了後30日までのすべての毒性
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いずれかのコースでグレード 3 以上の血液毒性を有する患者の割合
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登録からプロトコル療法の終了後30日までのすべての毒性
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全体的な反応
時間枠：プロトコル療法の1日目からプロトコル療法の終了後30日まで
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CR/PRの全体的な効果が最良で、効果を評価できる患者の割合
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プロトコル療法の1日目からプロトコル療法の終了後30日まで
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Kelly Goldsmith, MD、Emory University
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- STUDY00003123
- 2025P010043 (その他の識別子：Emory IRB)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
国内/国際会議での結果の発表や原稿の提出を通じて、科学界やコミュニティと共に。
ピアレビューされた原稿の提出、全国会議のアブストラクトの提出/プレゼンテーションによる臨床研究のすべての試験エンドポイント。
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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