Células T gamma delta expandidas alogénicas con quimioinmunoterapia GD2 en neuroblastoma en recaída o refractario (Aflac-NBL-2002)
Un estudio de fase I de linfocitos T gamma delta (γδ) expandidos ex vivo alogénicos (IND n.° 28460) en combinación con dinutuximab, temozolomida, irinotecán y zoledronato en niños con neuroblastoma refractario, recidivante o progresivo
El neuroblastoma de alto riesgo es un tumor sólido pediátrico agresivo ya menudo letal. La supervivencia sigue siendo inferior al 50% y los pacientes que sobreviven sufren muchas toxicidades agudas y crónicas relacionadas con el tratamiento. La quimioinmunoterapia que usa una combinación de un anticuerpo monoclonal anti-GD2 (dinutuximab) y diferentes agentes quimioterapéuticos en la población de neuroblastomas en recaída/refractarios (r/r), ha demostrado las tasas de respuesta más sólidas hasta la fecha, cambiando la práctica clínica para administrar quimioinmunoterapia como una tratamiento estándar para pacientes con neuroblastoma r/r.
El objetivo de este estudio es mejorar los regímenes de quimioinmunoterapia GD2 para el neuroblastoma mediante la administración de medicamentos estándar como temozolomida, irinotecán y dinutuximab en combinación con una nueva inmunoterapia basada en células llamada células T gamma delta (γδ) además de zoledronato que mejora la concentración de γδ T. Activación y potencia celular. Las células T γδ son un enfoque innovador para la terapia celular para el neuroblastoma, ya que son independientes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) y directamente citotóxicas para las células tumorales sin necesidad de diseñarlas para que reconozcan el tumor. El equipo de estudio ha desarrollado una estrategia de fabricación que cumple con las Buenas prácticas de fabricación (GMP) para expandir las células T γδ seguras de donantes sanos para este ensayo.
Este es un estudio de fase 1 para determinar la seguridad, la dosis recomendada de fase 2 y la eficacia preliminar de células T γδ expandidas ex vivo alogénicas (de terceros) en combinación con dinutuximab, temozolomida, irinotecan y zoledronato en niños con cáncer refractario, recidivante o neuroblastoma progresivo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
El neuroblastoma de alto riesgo es un tumor sólido pediátrico agresivo y letal. La supervivencia sigue siendo inferior al 50 % y los pacientes que sobreviven sufren muchas toxicidades agudas y crónicas relacionadas con el tratamiento, lo que subraya la necesidad crítica de nuevas terapias dirigidas al tumor.
Las células T γδ son un enfoque innovador para la terapia celular para el neuroblastoma, ya que son independientes del MHC y directamente citolíticas para las células tumorales. Hemos desarrollado una estrategia de fabricación compatible con GMP para expandir las células T γδ de productos de aféresis de pacientes con neuroblastoma y donantes normales para este ensayo.
Este es un estudio de fase 1 para determinar la seguridad, la dosis recomendada de terapia celular de fase 2 y la eficacia preliminar de células T gamma delta (γδ) expandidas ex vivo alogénicas (de terceros) en combinación con dinutuximab, temozolomida, irinotecán y zoledronato en niños con neuroblastoma refractario, recidivante o progresivo.
El propósito de este estudio es ayudar a los médicos y científicos a saber si las células T γδ ayudarán en la respuesta clínica y a la enfermedad en esta población y determinar la dosis máxima tolerada (MTD).
Este es un ensayo clínico no aleatorio de un solo sitio, que tendrá lugar en Children's Healthcare of Atlanta (CHOA) en Egleston.
Las células T γδ de terceros se prepararán a partir de donantes sanos y se expandirán en condiciones GMP en Expression Therapeutics, LLC. Las células T γδ se expandirán, se crioconservarán en numerosas alícuotas y se transportarán a The Children's Healthcare of Atlanta, Egleston Campus. En el momento apropiado, se descongelará una alícuota de células T γδ apropiada para el tamaño del sujeto y se infundirá al paciente de acuerdo con el protocolo institucional.
Los sujetos recibirán una infusión única de un producto de células T γδ expandido ex vivo, congelado y luego descongelado el día 6 y luego, si cumplen los criterios para la dosis posterior de células T γδ, recibirán una segunda dosis el día 13. La dosis de células T γδ se infundirá después de completar el programa de dinutuximab, temozolomida, irinotecán y zoledronato. No habrá aumento de dosis intra-paciente. El nivel de dosis de entrada es el Nivel de dosis 1, con un aumento hasta el Nivel de dosis 3 siguiendo las reglas estándar 3+3 para el diseño de aumento de dosis de células T γδ.
Si un sujeto no desea participar en el ensayo clínico, puede elegir una terapia alternativa para el neuroblastoma r/r que su médico considere adecuada. No habrá compensación por la participación en este estudio.
Se reclutará un mínimo de 6 y un máximo de 24 pacientes con neuroblastoma refractario, en recaída o progresivo a través de una variedad de estrategias, que incluyen: encuentros cara a cara entre los participantes y el personal del estudio durante encuentros clínicos en Children's Healthcare of Atlanta, Junta de Revisión Institucional folleto publicitario aprobado, y los posibles sujetos serán remitidos a los investigadores para obtener información sobre los posibles beneficios y efectos secundarios del régimen de tratamiento. El tutor legal y un investigador leerán y firmarán una declaración de consentimiento informado aprobada. Se obtendrá el asentimiento por escrito de los niños de 11 a 17 años de edad, mediante una declaración de asentimiento aprobada, junto con el uso del consentimiento informado de sus padres o tutores. Se obtendrá el consentimiento verbal de los niños de 6 a 10 años.
Las muestras de sangre sobrantes recolectadas pueden almacenarse para futuras investigaciones por parte del patrocinador de este estudio. Esta investigación impulsará el conocimiento científico y los datos clínicos en el campo del neuroblastoma y el conocimiento de las células T γδ. La terapia celular ha sido un tratamiento prometedor para el neuroblastoma, por lo que con este avance en la terapia de células T, podemos mejorar potencialmente los resultados de los pacientes.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Kelly Goldsmith, MD
- Número de teléfono: (404) 727-2655
- Correo electrónico: kgoldsm@emory.edu; mpactcto@choa.org
Ubicaciones de estudio
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Reclutamiento
- Children's Healthcare of Atlanta
-
Contacto:
- Kelly Goldsmith, MD
- Correo electrónico: mpactcto@choa.org
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los pacientes deben tener ≥ 12 meses de edad en el momento de la inscripción en el estudio.
- Los pacientes deben tener un diagnóstico de neuroblastoma ya sea por verificación histológica de neuroblastoma y/o demostración de células tumorales en la médula ósea con aumento de catecolaminas urinarias.
- Los pacientes deben tener un neuroblastoma de alto riesgo según la clasificación de riesgo del Children's Oncology Group (COG) en el momento del registro del estudio. Los pacientes que inicialmente se consideraron de riesgo bajo o intermedio, pero luego reclasificados como de alto riesgo también son elegibles.
Los pacientes deben tener al menos UNO de los siguientes:
- Enfermedad recurrente/progresiva después del diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo en cualquier momento antes del registro en el estudio, independientemente de la respuesta a la terapia de primera línea. Tenga en cuenta que esto excluye a los pacientes inicialmente considerados de riesgo bajo o intermedio que progresaron a la enfermedad de alto riesgo pero que no han progresado después del diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo.
Si no hay antecedentes de enfermedad recurrente/progresiva desde el diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo:
- Enfermedad refractaria: la mejor respuesta general de ausencia de respuesta/enfermedad estable desde el diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo Y después de al menos 4 ciclos de terapia de inducción de neuroblastoma de alto riesgo.
- Enfermedad persistente: la mejor respuesta general de respuesta parcial desde el diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo Y después de al menos 4 ciclos de terapia de inducción:
- Si un paciente con enfermedad persistente tiene 2 o más sitios ávidos de metayodobencilguanidina (MIBG) (incluidos todos los tejidos blandos y/o lesiones óseas) O una puntuación de Curie de ≥ 2, entonces no se requiere biopsia para ser elegible.
- Si un paciente con enfermedad persistente tiene solo 1 sitio ávido de MIBG (incluidas todas las lesiones de tejidos blandos y/o huesos), entonces se requiere confirmación por biopsia de neuroblastoma y/o ganglioneuroblastoma (médula ósea, hueso o tejido blando). Las lesiones óseas y/o de tejidos blandos pueden someterse a una biopsia en cualquier momento antes del registro en el estudio y, después de cualquier terapia anterior, se debe realizar una biopsia de médula ósea en el momento del registro en el estudio.
Sitios de la enfermedad: Los pacientes deben tener al menos UNO de los siguientes:
- Sitios óseos
- Sitios de médula ósea
- Sitios de tejidos blandos
- Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes del registro en el estudio.
Requisitos de función de órganos:
- Funciones hematológicas: Recuento absoluto de Neutrofil ≥ 750/uL y recuento de plaquetas ≥ 75.000/µl, independiente de transfusiones.
- Función renal: los pacientes deben tener una función renal adecuada definida como creatinina sérica ajustada por edad ≤1,5 LSN para la edad.
- Función hepática: Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN para la edad y transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x ULN).
- Función cardíaca: Fracción de eyección normal (≥ 55 %) documentada por ecocardiograma o evaluación de exploración de adquisición multigated con radionúclidos (MUGA) O Acortamiento fraccional normal (≥ 27 %) documentado por ecocardiograma
- Función Pulmonar: Función pulmonar normal sin evidencia de disnea en reposo, sin intolerancia al ejercicio.
Criterio de exclusión:
- Terapia previa de células T
- El embarazo, la lactancia o la falta de voluntad para usar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio no se incluirán en este estudio.
- Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
- Pacientes con enfermedad activa conocida del Sistema Nervioso Central (SNC) (excluyendo enfermedad del cráneo con extensión intracraneal). Los pacientes con antecedentes de enfermedad del SNC deben someterse a una tomografía computarizada y/o una resonancia magnética del cerebro al registrarse en el estudio.
- Pacientes con trasplante alogénico previo de células madre
- Pacientes que están en hemodiálisis.
- Pacientes con una infección activa o no controlada. Los pacientes con terapia antimicótica prolongada aún son elegibles si tienen cultivo negativo, no tienen fiebre y cumplen con otros criterios de función orgánica.
- Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C. No se requieren pruebas en ausencia de hallazgos clínicos o sospecha.
- Pacientes con enfermedad de cualquier sistema orgánico importante que comprometa su capacidad para soportar la terapia.
- Pacientes que han tenido que suspender definitivamente Dinutuximab por toxicidad
- Pacientes con arritmias cardíacas graves no controladas
- Pacientes con antecedentes de miocarditis.
- Pacientes que hayan recibido alguna vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la inscripción
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Cohorte de Fase I de Escalación de Dosis
A los sujetos se les asigna un nivel de dosis de terapia celular en el momento del registro.
La dosis de entrada es el Nivel 1, con escalada al Nivel 3 utilizando un diseño 3+3.
Si no hay progresión, se pueden administrar hasta 4 ciclos.
Cada ciclo incluye dos infusiones de células T γδ, con una semana de diferencia.
La toxicidad para la escalada de dosis y la DMT se evaluará en el Ciclo 1. La respuesta de la enfermedad se evaluará después de los Ciclos 2 y 4. Dinutuximab (17,5 mg/m²), temozolomida (100 mg/m²), irinotecán (50 mg/m²) y zoledronato (0,0125 mg/kg) son consistentes en todos los niveles de dosis.
Se utilizará el mismo donante de células T γδ para ambas infusiones por ciclo.
Debido al suministro de existencias, esto puede no ser siempre posible.
En cada cohorte, los dos primeros sujetos se escalonan; el segundo se inscribe solo después de que el primero complete la observación de DLT (≥21 días).
|
La dosis de células se basará en el peso corporal del sujeto. Los sujetos recibirán una única infusión de un producto de células T γδ de terceros, expandido ex vivo, congelado y luego descongelado, a una dosis de 3 x 10⁶ células/kg el Día 6 y luego, si cumplen los criterios para una dosis posterior de células T γδ, recibirán una segunda dosis de 3 x 10⁶ células/kg el Día 13. La dosis se escalará a 1 x 10⁷ y luego a 3 x 10⁷ células/kg. En ausencia de cualquier toxicidad limitante de dosis, se aceptará 3 x 10⁷ células/kg como la dosis máxima. Dinutuximab (17,5 mg/m²), temozolomida (100 mg/m²), irinotecán (50 mg/m²) y ácido zoledrónico (0,0125 mg/kg/dosis) serán consistentes en todos los niveles de dosis. La dosis máxima de células T γδ no excederá el nivel 3 de dosificación a 50 kg: 1,5×10⁹ células T γδ totales. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Dosis máxima tolerada/Dosis recomendada de fase 2 de células T gamma delta
Periodo de tiempo: 21 días
|
Las descripciones y escalas de calificación que se encuentran en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) revisados del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 5.0 se utilizarán para informar eventos adversos (EA).
La MTD/RP2D se define como la dosis máxima a la que menos de un tercio de los pacientes experimentan un curso de toxicidad limitante de la dosis
|
21 días
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Describir toxicidades no hematológicas
Periodo de tiempo: todas las toxicidades desde la inscripción hasta los 30 días posteriores al final de la terapia del protocolo
|
Proporción de pacientes con cualquier toxicidad no hematológica de Grado 3 o mayor en cualquier curso
|
todas las toxicidades desde la inscripción hasta los 30 días posteriores al final de la terapia del protocolo
|
|
Describir toxicidades hematológicas
Periodo de tiempo: todas las toxicidades desde la inscripción hasta los 30 días posteriores al final de la terapia del protocolo
|
Proporción de pacientes con cualquier toxicidad hematológica de grado 3 o mayor en cualquier curso
|
todas las toxicidades desde la inscripción hasta los 30 días posteriores al final de la terapia del protocolo
|
|
Respuesta general
Periodo de tiempo: Desde el día 1 de la terapia del protocolo hasta los 30 días posteriores al final de la terapia del protocolo
|
Proporción de pacientes evaluables para respuesta con una mejor respuesta global de CR/PR
|
Desde el día 1 de la terapia del protocolo hasta los 30 días posteriores al final de la terapia del protocolo
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Kelly Goldsmith, MD, Emory University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Neoplasias Neuroepiteliales
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Sarcoma
- Neoplasias De Tejidos Conectivos Y Blandos
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Periféricos
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos
- Neoplasias De Tejido Óseo
- Neoplasias Del Tejido Conectivo
- Neuroblastoma
- Osteosarcoma
- Químicos orgánicos
- Compuestos heterocíclicos, 1 anillo
- Compuestos heterocíclicos
- Azoles
- Campeptecina
- Alcaloides
- Dacarbazina
- Triazenes
- Imidazoles
- Compuestos organofosforados
- Organofosfosados
- Difosfonatos
- Temozolomida
- Irinotecán
- Ácido zoledrónico
- dinutuximab
Otros números de identificación del estudio
- STUDY00003123
- 2025P010043 (Otro identificador: Emory IRB)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Con el público científico y la comunidad a través de la presentación de resultados en reuniones nacionales/internacionales y mediante la presentación de manuscritos.
Todos los puntos finales del ensayo en el estudio clínico mediante la presentación de manuscritos revisados por pares, presentación/presentaciones de resúmenes de reuniones nacionales.
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .