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Allogene expandierte Gamma-Delta-T-Zellen mit GD2-Chemoimmuntherapie bei rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom (Aflac-NBL-2002)

19. Dezember 2025 aktualisiert von: Kelly Goldsmith, Emory University

Eine Phase-I-Studie mit allogenen ex vivo expandierten Gamma-Delta (γδ)-T-Zellen (IND # 28460) in Kombination mit Dinutuximab, Temozolomid, Irinotecan und Zoledronat bei Kindern mit refraktärem, rezidiviertem oder progressivem Neuroblastom

Das Hochrisiko-Neuroblastom ist ein aggressiver und oft tödlicher solider pädiatrischer Tumor. Die Überlebensrate beträgt weniger als 50 %, und diejenigen Patienten, die überleben, leiden unter vielen behandlungsbedingten akuten und chronischen Toxizitäten. Die Chemoimmuntherapie mit einer Kombination aus einem monoklonalen Anti-GD2-Antikörper (Dinutuximab) und verschiedenen Chemotherapeutika in der rezidivierten/refraktären (r/r) Neuroblastom-Population hat bis heute die robustesten Ansprechraten gezeigt und die klinische Praxis zur Verabreichung der Chemoimmuntherapie als a Standardbehandlung für Patienten mit R/R-Neuroblastom.

Das Ziel dieser Studie ist es, GD2-Chemoimmuntherapieschemata für Neuroblastom zu verbessern, indem Standardmedikamente wie Temozolomid, Irinotecan und Dinutuximab in Kombination mit einer neuartigen zellbasierten Immuntherapie namens Gamma-Delta (γδ) T-Zellen zusätzlich zu Zoledronat verabreicht werden, das γδ T verstärkt Zellaktivierung und Potenz. γδ-T-Zellen stellen einen innovativen Ansatz für die Zelltherapie des Neuroblastoms dar, da sie unabhängig vom Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) und direkt zytotoxisch für Tumorzellen sind, ohne dass sie verändert werden müssen, um den Tumor zu erkennen. Das Studienteam hat eine GMP-konforme Herstellungsstrategie (Good Manufacturing Practice) entwickelt, um sichere γδ-T-Zellen von gesunden Spendern für diese Studie zu erweitern.

Dies ist eine Phase-1-Studie zur Bestimmung der Sicherheit, der empfohlenen Phase-2-Dosis und der vorläufigen Wirksamkeit von allogenen (Drittanbieter), ex vivo expandierten γδ-T-Zellen in Kombination mit Dinutuximab, Temozolomid, Irinotecan und Zoledronat bei Kindern mit refraktärem, rezidivierendem oder progressives Neuroblastom.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Das Hochrisiko-Neuroblastom ist ein aggressiver und tödlicher solider pädiatrischer Tumor. Die Überlebensrate beträgt weiterhin weniger als 50 %, und diejenigen Patienten, die überleben, leiden unter vielen behandlungsbedingten akuten und chronischen Toxizitäten, was den dringenden Bedarf an neuartigen Tumor-Targeting-Therapien unterstreicht.

γδ-T-Zellen stellen einen innovativen Ansatz für die Zelltherapie des Neuroblastoms dar, da sie MHC-unabhängig und direkt zytolytisch für Tumorzellen sind. Wir haben für diese Studie eine GMP-konforme Herstellungsstrategie entwickelt, um γδ-T-Zellen aus Aphereseprodukten von normalen Spendern und Neuroblastompatienten zu expandieren.

Dies ist eine Phase-1-Studie zur Bestimmung der Sicherheit, der empfohlenen Phase-2-Zelltherapiedosis und der vorläufigen Wirksamkeit von allogenen (Drittanbieter) ex vivo expandierten Gamma-Delta (γδ)-T-Zellen in Kombination mit Dinutuximab, Temozolomid, Irinotecan und Zoledronat bei Kindern mit refraktäres, rezidiviertes oder progressives Neuroblastom.

Der Zweck dieser Studie besteht darin, Ärzten und Wissenschaftlern zu helfen herauszufinden, ob γδ-T-Zellen das klinische Ansprechen und das Ansprechen auf die Krankheit in dieser Population unterstützen, und die maximal tolerierte Dosis (MTD) zu bestimmen.

Dies ist eine nicht randomisierte klinische Studie an einem einzigen Standort, die im Children's Healthcare of Atlanta (CHOA) in Egleston durchgeführt wird.

γδ-T-Zellen von Drittanbietern werden von gesunden Spendern präpariert und unter GMP-Bedingungen bei Expression Therapeutics, LLC vermehrt. γδ-T-Zellen werden expandiert, in zahlreichen Aliquots kryokonserviert und zu The Children's Healthcare of Atlanta, Egleston Campus, transportiert. Zum geeigneten Zeitpunkt wird ein Aliquot von γδ-T-Zellen, das für die Größe des Subjekts geeignet ist, aufgetaut und dem Patienten gemäß dem institutionellen Protokoll infundiert.

Die Probanden erhalten an Tag 6 eine einzelne Infusion eines ex vivo expandierten, gefrorenen und dann aufgetauten γδ-T-Zellprodukts von Drittanbietern und erhalten dann, wenn sie die Kriterien für eine nachfolgende γδ-T-Zelldosis erfüllen, eine zweite Dosis an Tag 13. Die γδ-T-Zell-Dosis wird infundiert, nachdem das Dinutuximab-, Temozolomid-, Irinotecan- und Zoledronat-Impfschema abgeschlossen ist. Es findet keine Dosiseskalation innerhalb des Patienten statt. Die Einstiegsdosisstufe ist Dosisstufe 1, mit einer Eskalation bis zu Dosisstufe 3 gemäß den 3+3-Standardregeln für das Dosiseskalationsdesign für γδ-T-Zellen.

Wenn ein Proband nicht an der klinischen Studie teilnehmen möchte, kann er eine alternative Therapie für R/R-Neuroblastom wählen, die sein Arzt für angemessen hält. Es gibt keine Vergütung für die Teilnahme an dieser Studie.

Mindestens 6 und maximal 24 Patienten mit refraktärem, rezidiviertem oder progressivem Neuroblastom werden durch eine Vielzahl von Strategien rekrutiert, darunter: persönliche Begegnungen zwischen Teilnehmern und Studienpersonal während klinischer Begegnungen bei Children's Healthcare of Atlanta, Institutional Review Board genehmigten Werbeflyer, und potenzielle Probanden werden an die Prüfärzte verwiesen, um Informationen über die potenziellen Vorteile und Nebenwirkungen des Behandlungsschemas zu erhalten. Eine genehmigte Einwilligungserklärung wird vom Erziehungsberechtigten und einem Ermittler gelesen und unterschrieben. Von Kindern im Alter von 11 bis 17 Jahren wird eine schriftliche Zustimmung unter Verwendung einer genehmigten Zustimmungserklärung eingeholt, zusammen mit der Verwendung der informierten Zustimmung durch ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten. Die mündliche Zustimmung wird von Kindern im Alter von 6-10 Jahren eingeholt.

Gesammelte übrig gebliebene Blutproben können vom Sponsor dieser Studie für zukünftige Forschungszwecke aufbewahrt werden. Diese Forschung wird die wissenschaftlichen Erkenntnisse und klinischen Daten auf dem Gebiet des Neuroblastoms und das Wissen über γδ-T-Zellen erweitern. Die Zelltherapie ist eine vielversprechende Behandlung für das Neuroblastom, sodass wir mit diesem Fortschritt in der T-Zelltherapie möglicherweise die Ergebnisse für die Patienten verbessern können.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

24

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

1 Jahr bis 16 Jahre (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie ≥ 12 Monate alt sein.
  • Patienten müssen eine Neuroblastom-Diagnose haben, entweder durch histologischen Nachweis des Neuroblastoms und/oder Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark mit erhöhten Katecholaminen im Urin.
  • Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studienregistrierung ein Hochrisiko-Neuroblastom gemäß der Risikoklassifizierung der Children's Oncology Group (COG) haben. Patienten, die ursprünglich als niedriges oder mittleres Risiko eingestuft wurden, dann aber als Hochrisiko eingestuft wurden, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt.

  • Patienten müssen mindestens EINE der folgenden Eigenschaften haben:

    • Rezidivierende/progressive Erkrankung nach der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Studienregistrierung – unabhängig vom Ansprechen auf die Erstlinientherapie. Beachten Sie, dass dies Patienten ausschließt, die anfänglich als niedriges oder mittleres Risiko eingestuft wurden und sich zu einer Hochrisikoerkrankung entwickelt haben, die jedoch nach der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms nicht fortgeschritten sind.

    • Wenn seit der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms keine rezidivierende/progressive Erkrankung in der Vorgeschichte aufgetreten ist:

      • Refraktäre Erkrankung: Bestes Gesamtansprechen ohne Ansprechen/stabile Erkrankung seit der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms UND nach mindestens 4 Zyklen Hochrisiko-Neuroblastom-Induktionstherapie.
      • Anhaltende Erkrankung: Bestes Gesamtansprechen oder partielles Ansprechen seit der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms UND nach mindestens 4 Zyklen Induktionstherapie:
    • Wenn ein Patient mit persistierender Erkrankung 2 oder mehr Metaiodbenzylguanidin (MIBG)-Avid-Stellen (einschließlich aller Weichteil- und/oder Knochenläsionen) ODER einen Curie-Score von ≥ 2 aufweist, ist für die Eignung keine Biopsie erforderlich.
    • Wenn ein Patient mit persistierender Erkrankung nur 1 MIBG-Avid-Stelle hat (einschließlich aller Weichteil- und/oder Knochenläsionen), ist eine Biopsiebestätigung des Neuroblastoms und/oder Ganglioneuroblastoms (Knochenmark, Knochen oder Weichteilgewebe) erforderlich. Knochen- und/oder Weichteilläsionen können jederzeit vor der Studienregistrierung und nach jeder vorherigen Therapie biopsiert werden, Knochenmark muss zum Zeitpunkt der Studienregistrierung entnommen werden.

  • Krankheitsherde: Die Patienten müssen mindestens EINE der folgenden Eigenschaften aufweisen:

    • Knochenstellen
    • Knochenmarkstellen
    • Websites für Weichgewebe
  • Die Patienten müssen sich vor der Studienregistrierung vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.

  • Anforderungen an die Organfunktion:

    • Hämatologische Funktionen: Absolute Neutrofilzahl ≥750/µl und Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µl, transfusionsunabhängig.
    • Nierenfunktion: Die Patienten müssen über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, definiert als altersangepasstes Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN für das Alter.
    • Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN für das Alter und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (ALT) ≤ 135 U/l (≤ 3 x ULN).
    • Herzfunktion: Normale Ejektionsfraktion (≥ 55 %), dokumentiert entweder durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Multigating-Acquisition-Scan (MUGA)-Evaluierung ODER Normale fraktionelle Verkürzung (≥ 27 %), dokumentiert durch Echokardiogramm
    • Lungenfunktion: Normale Lungenfunktion ohne Anzeichen von Ruhedyspnoe, keine Belastungsintoleranz.

Ausschlusskriterien:

  • Vorherige T-Zell-Therapie
  • Schwangerschaft, Stillzeit oder mangelnde Bereitschaft, während der Studie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, werden nicht in diese Studie aufgenommen.
  • Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.
  • Patienten mit bekannter aktiver Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) (ausgenommen Schädelerkrankung mit intrakranieller Ausbreitung). Patienten mit ZNS-Erkrankungen in der Vorgeschichte müssen bei der Studienregistrierung ein CT und/oder MRT des Gehirns durchführen lassen.
  • Patienten mit vorheriger allogener Stammzelltransplantation
  • Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen
  • Patienten mit einer aktiven oder unkontrollierten Infektion. Patienten unter längerer antimykotischer Therapie sind weiterhin geeignet, wenn sie kulturnegativ und fieberfrei sind und andere Organfunktionskriterien erfüllen
  • Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C. Ohne klinische Befunde oder Verdacht ist kein Test erforderlich.
  • Patienten mit Erkrankungen eines wichtigen Organsystems, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen würden, einer Therapie standzuhalten.
  • Patienten, die Dinutuximab aufgrund von Toxizität dauerhaft absetzen mussten
  • Patienten mit schweren, unkontrollierten Herzrhythmusstörungen
  • Patienten mit Myokarditis in der Vorgeschichte
  • Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme Lebendimpfstoffe erhalten haben

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Dosis-Eskalations-Phase I-Kohorte
Bei der Registrierung wird den Probanden eine Zelltherapiedosisstufe zugewiesen. Die Einstiegsdosis ist Stufe 1 mit Eskalation auf Stufe 3 nach einem 3+3-Design. Bei fehlender Progression können bis zu 4 Zyklen verabreicht werden. Jeder Zyklus umfasst zwei γδ-T-Zell-Infusionen im Abstand von einer Woche. Die Toxizität für die Dosiseskalation und die MTD wird in Zyklus 1 bewertet. Das Ansprechen auf die Erkrankung wird nach den Zyklen 2 und 4 evaluiert. Dinutuximab (17,5 mg/m²), Temozolomid (100 mg/m²), Irinotecan (50 mg/m²) und Zoledronat (0,0125 mg/kg) sind über alle Dosisstufen hinweg konsistent. Für beide Infusionen pro Zyklus wird derselbe γδ-T-Zell-Spender verwendet. Aufgrund der Lagerverfügbarkeit ist dies möglicherweise nicht immer möglich. In jeder Kohorte werden die ersten beiden Probanden zeitlich versetzt behandelt; der zweite wird erst nach Abschluss der DLT-Beobachtung des ersten (≥21 Tage) aufgenommen.
Kombinationsprodukt: Ex Vivo expandierte allogene γδ T-Zellen in Kombination mit Dinutuximab, Temozolomid, Irinotecan und Zoledronat

Die Zellendosis basiert auf dem Körpergewicht des Probanden. Die Probanden erhalten am Tag 6 eine einzelne Infusion eines Drittpartei-, ex vivo expandierten, gefrorenen und dann aufgetauten γδ-T-Zellprodukts in einer Dosis von 3 x 106 Zellen/kg. Wenn sie die Kriterien für eine nachfolgende γδ-T-Zellendosis erfüllen, erhalten sie am Tag 13 eine zweite Dosis von 3 x 106 Zellen/kg. Die Dosis wird auf 1 x 10^7 und dann auf 3 x 10^7 Zellen/kg erhöht. In Abwesenheit einer dosislimitierenden Toxizität wird 3 x 10^7 Zellen/kg als die maximale Dosis akzeptiert.

Dinutuximab (17,5 mg/m2), Temozolomid (100 mg/m2), Irinotecan (50 mg/m2) und Zoledronsäure (0,0125 mg/kg/Dosis) bleiben über alle Dosisstufen hinweg konsistent.

Die maximale γδ-T-Zellendosis übersteigt nicht die Dosisstufe 3 bei 50 kg: 1,5×10⁹ Gesamt-γδ-T-Zellen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximal tolerierte Dosis/empfohlene Phase-2-Dosis von Gamma-Delta-T-Zellen
Zeitfenster: 21 Tage
Die Beschreibungen und Einstufungsskalen, die in den überarbeiteten Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 des National Cancer Institute (NCI) zu finden sind, werden für die Meldung von unerwünschten Ereignissen (AE) verwendet. Die MTD/RP2D ist definiert als die maximale Dosis, bei der bei weniger als einem Drittel der Patienten ein dosislimitierender Toxizitätsverlauf auftritt
21 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Beschreiben Sie nicht-hämatologische Toxizitäten
Zeitfenster: alle Toxizitäten von der Registrierung bis 30 Tage nach Ende der Protokolltherapie
Anteil der Patienten mit nicht-hämatologischen Toxizitäten Grad 3 oder höher in jedem Kurs
alle Toxizitäten von der Registrierung bis 30 Tage nach Ende der Protokolltherapie
Beschreiben Sie hämatologische Toxizitäten
Zeitfenster: alle Toxizitäten von der Registrierung bis 30 Tage nach Ende der Protokolltherapie
Anteil der Patienten mit hämatologischen Toxizitäten Grad 3 oder höher in jedem Kurs
alle Toxizitäten von der Registrierung bis 30 Tage nach Ende der Protokolltherapie
Gesamtantwort
Zeitfenster: Ab Tag 1 der Protokolltherapie bis 30 Tage nach Ende der Protokolltherapie
Anteil der für das Ansprechen auswertbaren Patienten mit dem besten Gesamtansprechen von CR/PR
Ab Tag 1 der Protokolltherapie bis 30 Tage nach Ende der Protokolltherapie

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Emory University

Ermittler

  • Hauptermittler: Kelly Goldsmith, MD, Emory University

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

6. November 2023

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2026

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

25. Mai 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

31. Mai 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

1. Juni 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

26. Dezember 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

19. Dezember 2025

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • STUDY00003123
  • 2025P010043 (Andere Kennung: Emory IRB)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Toxizitäts-/Reaktionsdaten, korrelative Studiendaten

IPD-Sharing-Zeitrahmen

Die Daten werden verfügbar sein, sobald sie vom Data Safety Monitoring Committee der Studie genehmigt und durch Manuskript veröffentlicht wurden. Kein Enddatum.

IPD-Sharing-Zugriffskriterien

Mit der wissenschaftlichen Öffentlichkeit und Gemeinschaft durch Präsentation der Ergebnisse auf nationalen/internationalen Tagungen und durch Manuskripteinreichungen.

Alle Studienendpunkte in der klinischen Studie durch Peer-Review-Manuskripteinreichung, Abstract-Einreichung/Präsentationen für nationale Treffen.

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • STUDIENPROTOKOLL
  • SAFT

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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