Allogene udvidede Gamma Delta T-celler med GD2-kemoimmunterapi ved recidiverende eller refraktær neuroblastom (Aflac-NBL-2002)
Et fase I-studie af allogene ex vivo udvidede gammadelta (γδ) T-celler (IND # 28460) i kombination med dinutuximab, temozolomid, irinotecan og zoledronat hos børn med refraktær, recidiverende eller progressiv neuroblastom
Højrisiko neuroblastom er en aggressiv og ofte dødelig pædiatrisk solid tumor. Overlevelsen forbliver mindre end 50 %, og de patienter, der overlever, lider af mange behandlingsrelaterede akutte og kroniske toksiciteter. Kemoimmunterapi med en kombination af et anti-GD2 monoklonalt antistof (dinutuximab) og forskellige kemoterapimidler i den recidiverende/refraktære (r/r) neuroblastompopulation har vist de mest robuste responsrater til dato, hvilket har ændret den kliniske praksis til at administrere kemoimmunterapi som en standardbehandling til patienter med r/r neuroblastom.
Målet med denne undersøgelse er at forbedre GD2 kemoimmunoterapi regimer for neuroblastom ved at levere standardlægemidler som temozolomid, irinotecan og dinutuximab i kombination med en ny cellebaseret immunterapi kaldet gamma delta (γδ) T-celler ud over zoledronat, der forbedrer γδ T celleaktivering og styrke. γδ T-celler er en innovativ tilgang til celleterapi for neuroblastom, da de er uafhængige af større histokompatibilitetskompleks (MHC) og direkte cytotoksiske for tumorceller uden behov for at manipulere dem til at genkende tumoren. Undersøgelsesholdet har udviklet en produktionsstrategi, der er i overensstemmelse med Good Manufacturing Practice (GMP) for at udvide sikre γδ T-celler fra raske donorer til dette forsøg.
Dette er et fase 1-studie for at bestemme sikkerheden, den anbefalede fase 2-dosis og den foreløbige effekt af allogene (tredjepart), ex vivo udvidede γδ T-celler i kombination med dinutuximab, temozolomid, irinotecan og zoledronat hos børn med refraktære, recidiverende eller progressivt neuroblastom.
Studieoversigt
Status
Detaljeret beskrivelse
Højrisiko neuroblastom er en aggressiv og dødelig pædiatrisk solid tumor. Overlevelsen forbliver mindre end 50 %, og de patienter, der overlever, lider af mange behandlingsrelaterede akutte og kroniske toksiciteter, hvilket understreger et kritisk behov for nye tumormålrettede behandlinger.
γδ T-celler er en innovativ tilgang til celleterapi for neuroblastom, da de er MHC-uafhængige og direkte cytolytiske over for tumorceller. Vi har udviklet en GMP-kompatibel produktionsstrategi til at udvide γδ T-celler fra normale donor- og neuroblastompatientafereseprodukter til dette forsøg.
Dette er et fase 1-studie for at bestemme sikkerheden, den anbefalede fase 2-celleterapidosis og den foreløbige effekt af allogene (tredjeparts) ex vivo udvidede gamma delta (γδ) T-celler i kombination med dinutuximab, temozolomid, irinotecan og zoledronat hos børn med refraktær, recidiverende eller progressiv neuroblastom.
Formålet med denne undersøgelse er at hjælpe læger og videnskabsmænd med at lære, om γδ T-celler vil hjælpe med klinisk og sygdomsrespons i denne population og at bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD).
Dette er et enkeltsteds ikke-randomiseret klinisk forsøg, der vil finde sted på Children's Healthcare of Atlanta (CHOA) i Egleston.
Tredjeparts γδ T-celler vil blive forberedt fra raske donorer og udvidet under GMP-betingelser hos Expression Therapeutics, LLC. γδ T-celler vil blive udvidet, kryokonserveret som adskillige alikvoter og transporteret til The Children's Healthcare i Atlanta, Egleston Campus. På det passende tidspunkt vil en alikvot af γδ T-celler, der passer til individets størrelse, blive optøet og infunderet i patienten i henhold til institutionel protokol.
Forsøgspersoner vil modtage en enkelt infusion af tredjepart, ex vivo ekspanderet, frosset og derefter optøet γδ T-celleprodukt på dag 6, og hvis de opfylder kriterierne for efterfølgende γδ T-celledosis vil de modtage en anden dosis på dag 13. γδ T-celledosis vil blive infunderet efter dinutuximab, temozolomid, irinotecan og zoledronat-skemaet er afsluttet. Der vil ikke være nogen intra-patient dosiseskalering. Indgangsdosisniveauet er dosisniveau 1, med eskalering op til dosisniveau 3 efter standard 3+3-regler for γδ T-celledosiseskaleringsdesign.
Hvis en forsøgsperson ikke ønsker at deltage i det kliniske forsøg, kan de vælge en alternativ behandling for r/r neuroblastom, som deres læge finder passende. Der ydes ingen kompensation for deltagelse i denne undersøgelse.
Minimum 6 og maksimalt 24 patienter med refraktær, recidiverende eller progressiv neuroblastom vil blive rekrutteret gennem en række strategier, herunder: ansigt til ansigt møder mellem deltagere og undersøgelsespersonale under kliniske møder på Children's Healthcare of Atlanta, Institutional Review Board godkendt annoncefolder, og potentielle forsøgspersoner vil blive henvist til efterforskerne for information om de potentielle fordele og bivirkninger ved behandlingsregimet. En godkendt erklæring om informeret samtykke vil blive læst og underskrevet af den juridiske værge og en efterforsker. Skriftlig samtykke vil blive indhentet fra børn i alderen 11 til 17, ved hjælp af en godkendt samtykkeerklæring, sammen med brug af det informerede samtykke fra deres forælder eller værge. Mundtlig samtykke vil blive indhentet fra børn i alderen 6-10 år.
Rester af indsamlede blodprøver kan opbevares til fremtidig forskning af sponsoren af denne undersøgelse. Denne forskning vil fremme videnskabelig viden og kliniske data inden for neuroblastomområdet og viden om γδ T-celler. Celleterapi har været en lovende behandling for neuroblastom, så med dette fremskridt inden for T-celleterapi kan vi potentielt fremme patientresultater.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Kelly Goldsmith, MD
- Telefonnummer: (404) 727-2655
- E-mail: kgoldsm@emory.edu; mpactcto@choa.org
Studiesteder
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Forenede Stater, 30322
- Rekruttering
- Children's Healthcare of Atlanta
-
Kontakt:
- Kelly Goldsmith, MD
- E-mail: kgoldsm@emory.edu
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter skal være ≥ 12 måneder gamle på tidspunktet for optagelse i undersøgelsen.
- Patienter skal have en diagnose af neuroblastom enten ved histologisk verifikation af neuroblastom og/eller påvisning af tumorceller i knoglemarven med øget urin katekolamin.
- Patienter skal have højrisikoneuroblastom i henhold til børneonkologisk gruppe (COG) risikoklassificering på tidspunktet for undersøgelsens registrering. Patienter, der oprindeligt blev betragtet som lav eller mellemrisiko, men derefter omklassificeret som højrisiko, er også kvalificerede.
Patienter skal have mindst EN af følgende:
- Tilbagevendende/progressiv sygdom efter diagnosen højrisikoneuroblastom på ethvert tidspunkt forud for studieregistrering - uanset respons på frontlinjebehandling. Bemærk, at dette udelukker patienter, der oprindeligt blev betragtet som lav eller mellemrisiko, som udviklede sig til højrisikosygdom, men som ikke er udviklet efter diagnosen højrisikoneuroblastom.
Hvis ingen tidligere historie med tilbagevendende/progressiv sygdom siden diagnosen højrisikoneuroblastom:
- Refraktær sygdom: En bedste overordnede respons på ingen respons/stabil sygdom siden diagnosticering af højrisiko neuroblastom OG efter mindst 4 forløb med højrisiko neuroblastom induktionsterapi.
- Vedvarende sygdom: Den bedste overordnede respons af delvis respons siden diagnosen højrisiko neuroblastom OG efter mindst 4 forløb med induktionsterapi:
- Hvis en patient med vedvarende sygdom har 2 eller flere Metaiodobenzylguanidin (MIBG) ivrige steder (inklusive alle bløddele og/eller knoglelæsioner) ELLER en Curie-score på ≥ 2, er der ingen biopsi påkrævet for at være berettiget.
- Hvis en patient med vedvarende sygdom kun har 1 MIBG ivrig sted (inklusive alle bløddele og/eller knoglelæsioner), er biopsibekræftelse af neuroblastom og/eller ganglioneuroblastom (knoglemarv, knogle eller blødt væv) påkrævet. Knogle- og/eller bløddelslæsioner kan biopsieres på et hvilket som helst tidspunkt før undersøgelsesregistrering og efter enhver tidligere behandling skal knoglemarv udføres på tidspunktet for undersøgelsesregistrering.
Sygdomssteder: Patienter skal have mindst EN af følgende:
- Knoglesteder
- Knoglemarvssteder
- Websteder for blødt væv
- Patienter skal være helt restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før undersøgelsesregistrering.
Krav til organfunktion:
- Hæmatologiske funktioner: Absolut neutrofiltal ≥750/uL og blodpladetal ≥ 75.000/µl, transfusionsuafhængig.
- Nyrefunktion: Patienter skal have tilstrækkelig nyrefunktion defineret som aldersjusteret serumkreatinin ≤1,5 ULN for alder.
- Leverfunktion: Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN for alder og serum glutaminsyre-pyrodrueustransaminase (SGPT) (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x ULN).
- Hjertefunktion: Normal ejektionsfraktion (≥ 55 %) dokumenteret ved enten ekkokardiogram eller radionuklid multigated acquisition scan (MUGA) evaluering ELLER Normal fraktioneret forkortelse (≥ 27 %) dokumenteret ved ekkokardiogram
- Lungefunktion: Normal lungefunktion uden tegn på dyspnø i hvile, ingen træningsintolerance.
Ekskluderingskriterier:
- Tidligere T-celleterapi
- Graviditet, amning eller manglende vilje til at bruge effektiv prævention under undersøgelsen vil ikke indgå i denne undersøgelse.
- Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav.
- Patienter med kendt aktiv sygdom i centralnervesystemet (CNS) (undtagen kraniesygdom med intrakraniel forlængelse). Patienter med en historie med CNS-sygdom skal have en hjerne-CT og/eller MR-scanning ved undersøgelsesregistrering.
- Patienter med tidligere allogen stamcelletransplantation
- Patienter, der er i hæmodialyse
- Patienter med en aktiv eller ukontrolleret infektion. Patienter i langvarig antifungal behandling er stadig kvalificerede, hvis de er kulturnegative, afebrile og opfylder andre organfunktionskriterier
- Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion, hepatitis B eller hepatitis C. Test er ikke påkrævet i fravær af kliniske fund eller mistanke.
- Patienter med sygdom i ethvert større organsystem, som ville kompromittere deres evne til at modstå terapi.
- Patienter, der har måttet seponere dinutuximab permanent på grund af toksicitet
- Patienter med alvorlige, ukontrollerede hjertearytmier
- Patienter med en historie med myokarditis
- Patienter, der har modtaget levende vacciner inden for 30 dage før indskrivning
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Sekventiel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Dosiseskalering Fase I kohorte
Forsøgspersoner vil blive tildelt et celleterapidosisniveau på tidspunktet for registrering. Indgangsdosisniveauet er dosisniveau 1, med eskalering op til dosisniveau 3 efter et 3 + 3 dosiseskaleringsdesign. Hvis der ikke er tegn på progression, kan patienterne få op til maksimalt 4 forløb. Hvert kursus inkluderer to administrationer af γδ T-celler, indgivet med en uges mellemrum. Toksicitet, for at bestemme dosiseskalering og definere MTD, vil blive evalueret under kursus 1. Sygdomsresponsvurdering vil blive udført efter kursus 2 og 4. Dinutuximab (17,5 mg/m2), temozolomid (100 mg/m2), irinotecan (50 mg) /m2) og zoledronat (0,0125 mg/kg/dosis) vil være konsistente på tværs af alle dosisniveauer. Den samme donor for γδ T-celler vil blive brugt til begge celleterapi-produktinfusioner pr. kursus. Behandlingen af de to første forsøgspersoner i hver dosiseskaleringskohorte vil blive forskudt. Det andet forsøgsperson vil ikke blive tilmeldt, før det første forsøgsperson har gennemført DLT-observationsintervallet (minimum 21 dage). |
Celledosis vil være baseret på forsøgspersonens kropsvægt. Forsøgspersoner vil modtage en enkelt infusion af tredjepart, ex vivo ekspanderet, frosset og optøet γδ T-celleprodukt i en dosis på 3 x 106 celler/kg på dag 6, og hvis de opfylder kriterierne for efterfølgende γδ T-celledosis vil de modtage en anden dosis på 3 x 106 celler/kg på dag 13. Dosis vil blive eskaleret til 1 x 10^7 og derefter 3 x 10^7 celler/kg. I fravær af nogen dosisbegrænsende toksicitet vil 3 x 10^7 celler/kg blive accepteret som den maksimale dosis. Dinutuximab (17,5 mg/m2), temozolomid (100 mg/m2), irinotecan (50 mg/m2) og zoledronsyre (0,0125 mg/kg/dosis) vil være konsistente på tværs af alle dosisniveauer. |
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Maksimal tolereret dosis/anbefalet fase 2-dosis af gamma delta T-celler
Tidsramme: 21 dage
|
Beskrivelserne og karakterskalaerne fundet i det reviderede National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 vil blive brugt til rapportering af bivirkninger (AE).
MTD/RP2D er defineret som den maksimale dosis, ved hvilken færre end en tredjedel af patienterne oplever dosisbegrænsende toksicitetsforløb
|
21 dage
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Beskriv ikke-hæmatologiske toksiciteter
Tidsramme: alle toksiciteter fra optagelse til 30 dage efter afslutning af protokolbehandling
|
Andel af patienter med nogen grad 3 eller højere ikke-hæmatologisk toksicitet på ethvert kursus
|
alle toksiciteter fra optagelse til 30 dage efter afslutning af protokolbehandling
|
|
Beskriv hæmatologisk toksicitet
Tidsramme: alle toksiciteter fra optagelse til 30 dage efter afslutning af protokolbehandling
|
Andel af patienter med nogen grad 3 eller højere hæmatologisk toksicitet på ethvert kursus
|
alle toksiciteter fra optagelse til 30 dage efter afslutning af protokolbehandling
|
|
Samlet respons
Tidsramme: Fra dag 1 af protokolbehandling til 30 dage efter afslutning af protokolterapi
|
Andel af patienter, der kan evalueres for respons med den bedste overordnede respons på CR/PR
|
Fra dag 1 af protokolbehandling til 30 dage efter afslutning af protokolterapi
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Kelly Goldsmith, MD, Associate Profesor
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Anslået)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer efter histologisk type
- Neoplasmer
- Neoplasmer, kirtel og epitel
- Neoplasmer, Neuroepithelial
- Neuroektodermale tumorer
- Neoplasmer, kimceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevæv
- Neuroektodermale tumorer, primitive
- Neuroektodermale tumorer, primitive, perifere
- Neuroblastom
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhæmmere
- Antineoplastiske midler
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Topoisomerasehæmmere
- Knogletæthedsbevarende midler
- Topoisomerase I-hæmmere
- Temozolomid
- Irinotecan
- Zoledronsyre
- Dinutuximab
Andre undersøgelses-id-numre
- STUDY00003123
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
IPD-delingsadgangskriterier
Med den videnskabelige offentlighed og samfund gennem præsentation af resultater på nationale/internationale møder og gennem manuskriptafleveringer.
Alle forsøgets endepunkter i den kliniske undersøgelse ved peer-reviewet manuskriptindsendelse, indsendelse af abstrakt/præsentationer på nationalt møde.
IPD-deling Understøttende informationstype
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Neuroblastom
-
Baylor College of MedicineNew Approaches to Neuroblastoma Therapy ConsortiumAfsluttetNEUROBLASTOMAForenede Stater
-
Instituto de Investigacion Sanitaria La FeAfsluttetLAV OG MELLEMMIDDEL PÆDIATRISK NEUROBLASTOMA OG NEONATAL SUPRARENAL MASSERSpanien, Italien, Belgien, Danmark, Sverige, Norge, Israel, Schweiz, Australien, Østrig