Cellule T gamma delta espanse allogeniche con chemioimmunoterapia GD2 nel neuroblastoma recidivato o refrattario (Aflac-NBL-2002)
Uno studio di fase I sulle cellule T allogeniche Ex Vivo Gamma Delta (γδ) espanse (IND # 28460) in combinazione con dinutuximab, temozolomide, irinotecan e zoledronato in bambini con neuroblastoma refrattario, recidivante o progressivo
Il neuroblastoma ad alto rischio è un tumore solido pediatrico aggressivo e spesso letale. La sopravvivenza rimane inferiore al 50% e quei pazienti che sopravvivono soffrono di molte tossicità acute e croniche correlate al trattamento. La chemioimmunoterapia che utilizza una combinazione di un anticorpo monoclonale anti-GD2 (dinutuximab) e diversi agenti chemioterapici nella popolazione di neuroblastoma recidivato/refrattario (r/r), ha dimostrato i tassi di risposta più robusti fino ad oggi, spostando la pratica clinica per somministrare la chemioimmunoterapia come trattamento standard per i pazienti con neuroblastoma r/r.
L'obiettivo di questo studio è migliorare i regimi di chemioimmunoterapia GD2 per il neuroblastoma fornendo farmaci standard come temozolomide, irinotecan e dinutuximab in combinazione con una nuova immunoterapia basata sulle cellule chiamata cellule T gamma delta (γδ) oltre allo zoledronato che migliora la γδ T attivazione e potenza cellulare. Le cellule T γδ rappresentano un approccio innovativo alla terapia cellulare per il neuroblastoma in quanto sono indipendenti dal complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) e direttamente citotossiche per le cellule tumorali senza la necessità di ingegnerizzarle per riconoscere il tumore. Il team di studio ha sviluppato una strategia di produzione conforme alle buone pratiche di fabbricazione (GMP) per espandere le cellule T γδ sicure da donatori sani per questo studio.
Questo è uno studio di fase 1 per determinare la sicurezza, la dose raccomandata di fase 2 e l'efficacia preliminare delle cellule T γδ espanse ex vivo allogeniche (di terze parti) in combinazione con dinutuximab, temozolomide, irinotecan e zoledronato in bambini con refrattaria, recidiva o neuroblastoma progressivo.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Il neuroblastoma ad alto rischio è un tumore solido pediatrico aggressivo e letale. La sopravvivenza rimane inferiore al 50% e quei pazienti che sopravvivono soffrono di molte tossicità acute e croniche correlate al trattamento, sottolineando la necessità critica di nuove terapie mirate al tumore.
Le cellule T γδ rappresentano un approccio innovativo alla terapia cellulare per il neuroblastoma in quanto sono MHC indipendenti e direttamente citolitiche rispetto alle cellule tumorali. Abbiamo sviluppato una strategia di produzione conforme a GMP per espandere le cellule T γδ da donatori normali e prodotti per aferesi di pazienti con neuroblastoma per questo studio.
Questo è uno studio di fase 1 per determinare la sicurezza, la dose raccomandata per la terapia cellulare di fase 2 e l'efficacia preliminare delle cellule T allogeniche (di terze parti) ex vivo gamma delta (γδ) espanse in combinazione con dinutuximab, temozolomide, irinotecan e zoledronato in bambini con neuroblastoma refrattario, recidivato o progressivo.
Lo scopo di questo studio è aiutare medici e scienziati a capire se le cellule T γδ aiuteranno nella risposta clinica e alla malattia in questa popolazione e determinare la dose massima tollerata (MTD).
Si tratta di uno studio clinico non randomizzato in un unico sito, che si svolgerà presso il Children's Healthcare di Atlanta (CHOA) a Egleston.
Le cellule T γδ di terze parti saranno preparate da donatori sani ed espanse in condizioni GMP presso Expression Therapeutics, LLC. Le cellule T γδ saranno espanse, criopreservate in numerose aliquote e trasportate al Children's Healthcare di Atlanta, Egleston Campus. Al momento opportuno, un'aliquota di cellule T γδ appropriate per le dimensioni del soggetto verrà scongelata e infusa nel paziente secondo il protocollo istituzionale.
I soggetti riceveranno una singola infusione di prodotto di cellule T γδ di terze parti, espanso ex vivo, congelato e poi scongelato il giorno 6 e quindi, se soddisfano i criteri per la successiva dose di cellule T γδ, riceveranno una seconda dose il giorno 13. La dose di cellule T γδ verrà infusa dopo il completamento del programma dinutuximab, temozolomide, irinotecan e zoledronato. Non ci sarà alcun aumento della dose intra-paziente. Il livello di dose di ingresso è il livello di dose 1, con l'escalation fino al livello di dose 3 seguendo le regole standard 3+3 per la progettazione dell'escalation della dose delle cellule T γδ.
Se un soggetto non vuole entrare nella sperimentazione clinica, può scegliere una terapia alternativa per il neuroblastoma r/r che il suo medico ritenga appropriata. Non ci sarà alcun compenso per la partecipazione a questo studio.
Verranno reclutati un minimo di 6 e un massimo di 24 pazienti con neuroblastoma refrattario, recidivante o progressivo attraverso una varietà di strategie, tra cui: incontri faccia a faccia tra i partecipanti e il personale dello studio durante gli incontri clinici presso il Children's Healthcare di Atlanta, Institutional Review Board volantino pubblicitario approvato e i potenziali soggetti saranno indirizzati agli investigatori per informazioni sui potenziali benefici e effetti collaterali del regime di trattamento. Una dichiarazione di consenso informato approvata sarà letta e firmata dal tutore legale e da un investigatore. Il consenso scritto sarà ottenuto dai bambini di età compresa tra 11 e 17 anni, utilizzando una dichiarazione di consenso approvata, insieme all'uso del consenso informato da parte del genitore o del tutore. Il consenso verbale sarà ottenuto da bambini di età compresa tra 6 e 10 anni.
I campioni di sangue rimanenti raccolti possono essere conservati per ricerche future dallo sponsor di questo studio. Questa ricerca farà avanzare le conoscenze scientifiche e i dati clinici nel campo del neuroblastoma e la conoscenza delle cellule T γδ. La terapia cellulare è stata un trattamento promettente per il neuroblastoma, quindi con questo progresso nella terapia con cellule T, possiamo potenzialmente migliorare i risultati dei pazienti.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Kelly Goldsmith, MD
- Numero di telefono: (404) 727-2655
- Email: kgoldsm@emory.edu; mpactcto@choa.org
Luoghi di studio
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30322
- Reclutamento
- Children's Healthcare of Atlanta
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Contatto:
- Kelly Goldsmith, MD
- Email: mpactcto@choa.org
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- I pazienti devono avere un'età ≥ 12 mesi al momento dell'arruolamento nello studio.
- I pazienti devono avere una diagnosi di neuroblastoma mediante verifica istologica del neuroblastoma e/o dimostrazione di cellule tumorali nel midollo osseo con aumento delle catecolamine urinarie.
- I pazienti devono avere un neuroblastoma ad alto rischio secondo la classificazione del rischio Children's Oncology Group (COG) al momento della registrazione dello studio. Sono ammissibili anche i pazienti inizialmente considerati a rischio basso o intermedio, ma poi riclassificati ad alto rischio.
I pazienti devono avere almeno UNO dei seguenti:
- Malattia ricorrente/progressiva dopo la diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio in qualsiasi momento prima della registrazione allo studio, indipendentemente dalla risposta alla terapia di prima linea. Si noti che ciò esclude i pazienti inizialmente considerati a rischio basso o intermedio che sono progrediti a malattia ad alto rischio ma non sono progrediti dopo la diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio.
Se nessuna precedente storia di malattia ricorrente/progressiva dalla diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio:
- Malattia refrattaria: migliore risposta complessiva di nessuna risposta/malattia stabile dalla diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio E dopo almeno 4 cicli di terapia di induzione del neuroblastoma ad alto rischio.
- Malattia persistente: migliore risposta complessiva di risposta parziale dalla diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio E dopo almeno 4 cicli di terapia di induzione:
- Se un paziente con malattia persistente ha 2 o più siti avidi di metaiodobenzilguanidina (MIBG) (comprese tutte le lesioni dei tessuti molli e/o ossee) OPPURE un punteggio di Curie ≥ 2, non è richiesta alcuna biopsia per l'idoneità.
- Se un paziente con malattia persistente ha solo 1 sito avido di MIBG (comprese tutte le lesioni dei tessuti molli e/o delle ossa), è necessaria la conferma bioptica del neuroblastoma e/o del ganglioneuroblastoma (midollo osseo, osso o tessuto molle). Le lesioni ossee e/o dei tessuti molli possono essere sottoposte a biopsia in qualsiasi momento prima della registrazione allo studio e successivamente a qualsiasi terapia precedente, il midollo osseo deve essere eseguito al momento della registrazione allo studio.
Sedi della malattia: i pazienti devono avere almeno UNO dei seguenti:
- Siti ossei
- Siti del midollo osseo
- Siti dei tessuti molli
- I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima della registrazione allo studio.
Requisiti per la funzione degli organi:
- Funzioni ematologiche: conta assoluta dei neutrofili ≥750/uL e conta piastrinica ≥ 75.000/µl, indipendente dalle trasfusioni.
- Funzionalità renale: i pazienti devono avere una funzionalità renale adeguata definita come creatinina sierica aggiustata per l'età ≤1,5 ULN per l'età.
- Funzionalità epatica: bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN per età e transaminasi glutammico-piruvica (SGPT) (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x ULN).
- Funzionalità cardiaca: frazione di eiezione normale (≥ 55%) documentata dall'ecocardiogramma o dalla valutazione della scansione di acquisizione multigated del radionuclide (MUGA) OPPURE accorciamento frazionale normale (≥ 27%) documentato dall'ecocardiogramma
- Funzione polmonare: normale funzione polmonare senza evidenza di dispnea a riposo, nessuna intolleranza all'esercizio.
Criteri di esclusione:
- Precedente terapia con cellule T
- Gravidanza, allattamento o riluttanza a utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio non verranno inseriti in questo studio.
- Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.
- Pazienti con malattia attiva nota del sistema nervoso centrale (SNC) (esclusa la malattia del cranio con estensione intracranica). I pazienti con una storia di malattia del sistema nervoso centrale devono sottoporsi a una TC cerebrale e/o una risonanza magnetica al momento della registrazione allo studio.
- Pazienti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
- Pazienti in emodialisi
- Pazienti con un'infezione attiva o incontrollata. I pazienti in terapia antifungina prolungata sono ancora idonei se sono coltura negativi, afebbrili e soddisfano altri criteri di funzionalità degli organi
- Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C. Il test non è richiesto in assenza di riscontri clinici o sospetti.
- Pazienti con malattia di qualsiasi sistema di organi principali che comprometterebbe la loro capacità di resistere alla terapia.
- Pazienti che hanno dovuto interrompere definitivamente dinutuximab a causa della tossicità
- Pazienti con aritmie cardiache gravi e non controllate
- Pazienti con una storia di miocardite
- Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi entro 30 giorni prima dell'arruolamento
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Cohort della Fase I di Escalazione della Dose
I soggetti ricevono un livello di dose di terapia cellulare al momento della registrazione.
La dose iniziale è il Livello 1, con escalation fino al Livello 3 utilizzando un design 3+3.
Se non vi è progressione, possono essere somministrati fino a 4 cicli.
Ogni ciclo include due infusioni di cellule T γδ, a distanza di una settimana.
La tossicità per l'escalation di dose e la MTD verrà valutata nel Ciclo 1. La risposta della malattia sarà valutata dopo i Cicli 2 e 4. Dinutuximab (17,5 mg/m²), temozolomide (100 mg/m²), irinotecan (50 mg/m²) e zoledronato (0,0125 mg/kg) sono costanti attraverso tutti i livelli di dose.
Lo stesso donatore di cellule T γδ verrà utilizzato per entrambe le infusioni per ciclo.
A causa della disponibilità delle scorte, ciò potrebbe non essere sempre possibile.
In ciascuna coorte, i primi due soggetti sono sfalsati; il secondo viene arruolato solo dopo che il primo completa l'osservazione DLT (≥21 giorni).
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La dose di cellule sarà basata sul peso corporeo del soggetto. I soggetti riceveranno una singola infusione di un prodotto di cellule T γδ di terze parti, espanso ex vivo, congelato e poi scongelato, alla dose di 3 x 10⁶ cellule/kg il Giorno 6 e, se soddisfano i criteri per una successiva dose di cellule T γδ, riceveranno una seconda dose di 3 x 10⁶ cellule/kg il Giorno 13. La dose sarà incrementata a 1 x 10⁷ e poi a 3 x 10⁷ cellule/kg. In assenza di tossicità dose-limitante, 3 x 10⁷ cellule/kg saranno accettate come dose massima. Dinutuximab (17,5 mg/m²), temozolomide (100 mg/m²), irinotecan (50 mg/m²) e acido zoledronico (0,0125 mg/kg/dose) saranno coerenti in tutti i livelli di dose. La dose massima di cellule T γδ non supererà il dosaggio di Livello 3 a 50 kg: 1,5×10⁹ cellule T γδ totali. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Dose massima tollerata/Dose raccomandata di fase 2 di cellule T gamma delta
Lasso di tempo: 21 giorni
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Per la segnalazione di eventi avversi (AE) verranno utilizzate le descrizioni e le scale di classificazione trovate nella versione 5.0 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) rivisti del National Cancer Institute (NCI).
L'MTD/RP2D è definito come la dose massima alla quale meno di un terzo dei pazienti manifesta un decorso di tossicità dose-limitante
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21 giorni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Descrivere le tossicità non ematologiche
Lasso di tempo: tutte le tossicità dall'arruolamento fino a 30 giorni dopo la fine della terapia del protocollo
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Proporzione di pazienti con tossicità non ematologiche di grado 3 o superiore in qualsiasi corso
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tutte le tossicità dall'arruolamento fino a 30 giorni dopo la fine della terapia del protocollo
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Descrivere le tossicità ematologiche
Lasso di tempo: tutte le tossicità dall'arruolamento fino a 30 giorni dopo la fine della terapia del protocollo
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Proporzione di pazienti con tossicità ematologiche di grado 3 o superiore in qualsiasi corso
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tutte le tossicità dall'arruolamento fino a 30 giorni dopo la fine della terapia del protocollo
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Risposta globale
Lasso di tempo: Dal giorno 1 della terapia del protocollo fino a 30 giorni dopo la fine della terapia del protocollo
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Percentuale di pazienti valutabili per la risposta con la migliore risposta complessiva di CR/PR
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Dal giorno 1 della terapia del protocollo fino a 30 giorni dopo la fine della terapia del protocollo
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Kelly Goldsmith, MD, Emory University
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie, ghiandolari ed epiteliali
- Neoplasie, Neuroepiteliali
- Tumori neuroectodermici
- Neoplasie, cellule germinali ed embrionali
- Neoplasie, tessuto nervoso
- Sarcoma
- Neoplasie, Connettivo e Tessuto Molle
- Tumori neuroectodermici, primitivi, periferici
- Tumori neuroectodermici, primitivi
- Neoplasie, tessuto osseo
- Neoplasie, tessuto connettivo
- Neuroblastoma
- Osteosarcoma
- Prodotti chimici organici
- Composti eterociclici, 1-anello
- Composti eterociclici
- Azoli
- Camptothecin
- Alcaloidi
- Dacarbazine
- Triazenes
- Imidazoli
- Composti organofosfori
- Organofosfonati
- Difosfonati
- Temozolomide
- Irinotecano
- Acido zoledronico
- Dinutuximab
Altri numeri di identificazione dello studio
- STUDY00003123
- 2025P010043 (Altro identificatore: Emory IRB)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Con il pubblico e la comunità scientifica attraverso la presentazione dei risultati a convegni nazionali/internazionali e attraverso l'invio di manoscritti.
Tutti gli endpoint della sperimentazione nello studio clinico mediante invio di manoscritti sottoposti a revisione paritaria, invio/presentazioni di abstract di riunioni nazionali.
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
- LINFA
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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