Células T Gama Delta Alogênicas Expandidas com Quimioimunoterapia GD2 em Neuroblastoma Recidivante ou Refratário (Aflac-NBL-2002)
Um estudo de fase I de células T alogênicas ex vivo gama delta (γδ) expandidas (IND # 28460) em combinação com dinutuximabe, temozolomida, irinotecano e zoledronato em crianças com neuroblastoma refratário, recidivante ou progressivo
O neuroblastoma de alto risco é um tumor sólido pediátrico agressivo e muitas vezes letal. A sobrevida permanece inferior a 50% e os pacientes que sobrevivem sofrem muitas toxicidades agudas e crônicas relacionadas ao tratamento. A quimioimunoterapia usando uma combinação de um anticorpo monoclonal anti-GD2 (dinutuximab) e diferentes agentes quimioterápicos na população de neuroblastoma recidivante/refratário (r/r) demonstrou as taxas de resposta mais robustas até o momento, mudando a prática clínica para administrar a quimioimunoterapia como um tratamento padrão para pacientes com neuroblastoma r/r.
O objetivo deste estudo é melhorar os regimes de quimioimunoterapia GD2 para neuroblastoma, fornecendo medicamentos padrão como temozolomida, irinotecano e dinutuximabe em combinação com uma nova imunoterapia baseada em células chamada células T gama delta (γδ), além de zoledronato, que aumenta o γδ T ativação e potência celular. As células T γδ são uma abordagem inovadora para a terapia celular para neuroblastoma, pois são independentes do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e são diretamente citotóxicas para células tumorais, sem a necessidade de modificá-las para reconhecer o tumor. A equipe do estudo desenvolveu uma estratégia de fabricação compatível com as Boas Práticas de Fabricação (GMP) para expandir células T γδ seguras de doadores saudáveis para este estudo.
Este é um estudo de Fase 1 para determinar a segurança, a dose recomendada de Fase 2 e a eficácia preliminar de células T γδ alogênicas (de terceiros), expandidas ex vivo em combinação com dinutuximabe, temozolomida, irinotecano e zoledronato em crianças com doenças refratárias, recaídas ou neuroblastoma progressivo.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
O neuroblastoma de alto risco é um tumor sólido pediátrico agressivo e letal. A sobrevida permanece inferior a 50% e os pacientes que sobrevivem sofrem muitas toxicidades agudas e crônicas relacionadas ao tratamento, enfatizando a necessidade crítica de novas terapias direcionadas ao tumor.
As células T γδ são uma abordagem inovadora para a terapia celular para neuroblastoma, pois são MHC independentes e diretamente citolíticas para células tumorais. Desenvolvemos uma estratégia de fabricação compatível com GMP para expandir células T γδ de doadores normais e produtos de aférese de pacientes com neuroblastoma para este estudo.
Este é um estudo de Fase 1 para determinar a segurança, a dose recomendada de terapia celular de fase 2 e a eficácia preliminar de células T alogênicas (de terceiros) gama delta (γδ) expandidas ex vivo em combinação com dinutuximabe, temozolomida, irinotecano e zoledronato em crianças com neuroblastoma refratário, recidivante ou progressivo.
O objetivo deste estudo é ajudar médicos e cientistas a saber se as células T γδ ajudarão na resposta clínica e à doença nessa população e determinar a dose máxima tolerada (MTD).
Este é um ensaio clínico não randomizado de local único, que será realizado no Children's Healthcare of Atlanta (CHOA) em Egleston.
Células T γδ de terceiros serão preparadas a partir de doadores saudáveis e expandidas sob condições GMP na Expression Therapeutics, LLC. As células T γδ serão expandidas, criopreservadas como numerosas alíquotas e transportadas para o Children's Healthcare of Atlanta, Egleston Campus. No momento apropriado, uma alíquota de células T γδ apropriada para o tamanho do sujeito será descongelada e infundida no paciente de acordo com o protocolo institucional.
Os indivíduos receberão uma única infusão de produto de células T γδ de terceiros, expandido ex vivo, congelado e depois descongelado no dia 6 e, se atenderem aos critérios para a dose subsequente de células T γδ, receberão uma segunda dose no dia 13. A dose de células T γδ será infundida após a conclusão do esquema de dinutuximabe, temozolomida, irinotecano e zoledronato. Não haverá escalonamento de dose intra-paciente. O nível de dose de entrada é o Nível de Dose 1, com escalonamento até o Nível de Dose 3 seguindo as regras 3+3 padrão para o projeto de escalonamento de dose de células T γδ.
Se um sujeito não quiser entrar no estudo clínico, ele pode escolher uma terapia alternativa para neuroblastoma r/r que seu médico considere apropriado. Não haverá remuneração pela participação neste estudo.
Um mínimo de 6 e um máximo de 24 pacientes com neuroblastoma refratário, recidivante ou progressivo serão recrutados por meio de uma variedade de estratégias, incluindo: encontros face a face entre os participantes e a equipe do estudo durante encontros clínicos no Children's Healthcare of Atlanta, Institutional Review Board folheto de anúncio aprovado, e os potenciais sujeitos serão encaminhados aos investigadores para obter informações sobre os potenciais benefícios e efeitos colaterais do regime de tratamento. Uma declaração de consentimento informado aprovada será lida e assinada pelo responsável legal e um investigador. O consentimento por escrito será obtido de crianças de 11 a 17 anos, usando uma declaração de consentimento aprovada, juntamente com o uso do consentimento informado por seus pais ou responsáveis. O consentimento verbal será obtido de crianças de 6 a 10 anos.
As sobras de amostras de sangue coletadas podem ser armazenadas para pesquisas futuras pelo patrocinador deste estudo. Esta pesquisa avançará no conhecimento científico e nos dados clínicos no campo do neuroblastoma e no conhecimento das células T γδ. A terapia celular tem sido um tratamento promissor para o neuroblastoma, portanto, com esse avanço na terapia com células T, podemos potencialmente melhorar os resultados dos pacientes.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Kelly Goldsmith, MD
- Número de telefone: (404) 727-2655
- E-mail: kgoldsm@emory.edu; mpactcto@choa.org
Locais de estudo
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Recrutamento
- Children's Healthcare of Atlanta
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Contato:
- Kelly Goldsmith, MD
- E-mail: mpactcto@choa.org
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Os pacientes devem ter ≥ 12 meses de idade no momento da inscrição no estudo.
- Os pacientes devem ter um diagnóstico de neuroblastoma por verificação histológica de neuroblastoma e/ou demonstração de células tumorais na medula óssea com aumento de catecolaminas urinárias.
- Os pacientes devem ter neuroblastoma de alto risco de acordo com a classificação de risco do Children's Oncology Group (COG) no momento do registro no estudo. Pacientes que foram inicialmente considerados de baixo ou intermediário risco, mas depois reclassificados como de alto risco também são elegíveis.
Os pacientes devem ter pelo menos UM dos seguintes:
- Doença recorrente/progressiva após o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco em qualquer momento antes do registro no estudo - independentemente da resposta à terapia de primeira linha. Observe que isso exclui pacientes inicialmente considerados de risco baixo ou intermediário que progrediram para doença de alto risco, mas não progrediram após o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco.
Se não houver história prévia de doença recorrente/progressiva desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco:
- Doença refratária: A melhor resposta geral de ausência de resposta/doença estável desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco E após pelo menos 4 ciclos de terapia de indução de neuroblastoma de alto risco.
- Doença persistente: Uma melhor resposta geral de resposta parcial desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco E após pelo menos 4 ciclos de terapia de indução:
- Se um paciente com doença persistente tiver 2 ou mais locais ávidos de Metaiodobenzilguanidina (MIBG) (incluindo todos os tecidos moles e/ou lesões ósseas) OU uma Pontuação de Curie ≥ 2, então nenhuma biópsia é necessária para elegibilidade.
- Se um paciente com doença persistente tiver apenas 1 local ávido de MIBG (incluindo todos os tecidos moles e/ou lesões ósseas), então é necessária a confirmação por biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma (medula óssea, osso ou tecido mole). Lesões ósseas e/ou de tecidos moles podem ser biopsiadas a qualquer momento antes do registro do estudo e após qualquer terapia anterior, a medula óssea deve ser coletada no momento do registro do estudo.
Locais da doença: Os pacientes devem ter pelo menos UM dos seguintes:
- Locais ósseos
- Locais de Medula Óssea
- Sites de tecidos moles
- Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes do registro no estudo.
Requisitos de função do órgão:
- Funções hematológicas: Contagem absoluta de neutrófilos ≥750/uL e contagem de plaquetas ≥ 75.000/µl, independente de transfusão.
- Função renal: Os doentes devem ter uma função renal adequada definida como creatinina sérica ajustada à idade ≤1,5 LSN para a idade.
- Função hepática: bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN para a idade e transaminase glutâmico-pirúvica (SGPT) (ALT) sérica ≤ 135 U/L (≤ 3x LSN).
- Função cardíaca: Fração de ejeção normal (≥ 55%) documentada por ecocardiograma ou avaliação de aquisição multigatada com radionuclídeos (MUGA) OU Fração de encurtamento normal (≥ 27%) documentada por ecocardiograma
- Função Pulmonar: Função pulmonar normal sem evidência de dispnéia em repouso, sem intolerância ao exercício.
Critério de exclusão:
- Terapia anterior com células T
- Gravidez, amamentação ou falta de vontade de usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo não serão incluídos neste estudo.
- Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.
- Pacientes com doença ativa conhecida do Sistema Nervoso Central (SNC) (excluindo doença craniana com extensão intracraniana). Os pacientes com histórico de doença do SNC devem fazer uma TC e/ou RM do cérebro no registro do estudo.
- Pacientes com transplante alogênico prévio de células-tronco
- Pacientes que estão em hemodiálise
- Pacientes com infecção ativa ou não controlada. Pacientes em terapia antifúngica prolongada ainda são elegíveis se tiverem cultura negativa, afebril e atenderem a outros critérios de função de órgão
- História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C. O teste não é necessário na ausência de achados clínicos ou suspeita.
- Pacientes com doença de qualquer órgão importante que comprometa sua capacidade de resistir à terapia.
- Pacientes que tiveram que descontinuar permanentemente Dinutuximab devido a toxicidade
- Pacientes com arritmias cardíacas graves e não controladas
- Pacientes com história de miocardite
- Pacientes que receberam vacinas vivas dentro de 30 dias antes da inscrição
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Fase I de Escalonamento de Dose
Os sujeitos são atribuídos a um nível de dose de terapia celular no momento do registo.
A dose de entrada é o Nível 1, com escalamento para o Nível 3 usando um desenho 3+3.
Se não houver progressão, podem ser administrados até 4 ciclos.
Cada ciclo inclui duas infusões de células T γδ, com uma semana de intervalo.
A toxicidade para o escalamento de dose e a DMT será avaliada no Ciclo 1. A resposta da doença será avaliada após os Ciclos 2 e 4. Dinutuximab (17,5 mg/m²), temozolomida (100 mg/m²), irinotecano (50 mg/m²) e zoledronato (0,0125 mg/kg) são consistentes em todos os níveis de dose.
O mesmo dador de células T γδ será utilizado para ambas as infusões por ciclo.
Devido ao fornecimento de stock, isto pode nem sempre ser possível.
Em cada coorte, os dois primeiros sujeitos são escalonados; o segundo é inscrito apenas após o primeiro completar a observação de DLT (≥21 dias).
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A dose de células será baseada no peso corporal do sujeito. Os sujeitos receberão uma única infusão de produto de células T γδ de terceiros, expandido ex vivo, congelado e depois descongelado, numa dose de 3 x 10⁶ células/kg no Dia 6 e, se cumprirem os critérios para uma dose subsequente de células T γδ, receberão uma segunda dose de 3 x 10⁶ células/kg no Dia 13. A dose será escalonada para 1 x 10⁷ e depois 3 x 10⁷ células/kg. Na ausência de qualquer toxicidade limitante de dose, 3 x 10⁷ células/kg serão aceites como a dose máxima. Dinutuximab (17,5 mg/m²), temozolomida (100 mg/m²), irinotecano (50 mg/m²) e ácido zoledrónico (0,0125 mg/kg/dose) serão consistentes em todos os níveis de dose. A dose máxima de células T γδ não excederá a dose do Nível 3 a 50 kg: 1,5×10⁹ células T γδ totais. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Dose Máxima Tolerada/Dose Recomendada de Fase 2 de células T gama delta
Prazo: 21 dias
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As descrições e escalas de classificação encontradas no National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0 serão utilizadas para relatórios de eventos adversos (AE).
O MTD/RP2D é definido como a dose máxima na qual menos de um terço dos pacientes apresentam curso de toxicidade limitante da dose
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21 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Descrever toxicidades não hematológicas
Prazo: todas as toxicidades desde a inscrição até 30 dias após o término da terapia do protocolo
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Proporção de pacientes com qualquer toxicidade não hematológica de Grau 3 ou maior em qualquer curso
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todas as toxicidades desde a inscrição até 30 dias após o término da terapia do protocolo
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Descrever Toxicidades Hematológicas
Prazo: todas as toxicidades desde a inscrição até 30 dias após o término da terapia do protocolo
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Proporção de pacientes com qualquer Grau 3 ou toxicidade hematológica maior em qualquer curso
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todas as toxicidades desde a inscrição até 30 dias após o término da terapia do protocolo
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Resposta geral
Prazo: Do dia 1 da terapia de protocolo até 30 dias após o término da terapia de protocolo
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Proporção de pacientes avaliáveis para resposta com uma melhor resposta geral de CR/PR
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Do dia 1 da terapia de protocolo até 30 dias após o término da terapia de protocolo
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Kelly Goldsmith, MD, Emory University
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Sarcoma
- Neoplasias de Tecidos Conjuntivos e Moles
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Periféricos
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos
- Neoplasias, Tecido Ósseo
- Neoplasias do Tecido Conjuntivo
- Neuroblastoma
- Osteossarcoma
- Produtos químicos orgânicos
- Compostos heterocíclicos, 1 anel
- Compostos heterocíclicos
- Azoles
- Camptothecin
- Alcalóides
- Dacarbazina
- Triazenos
- Imidazoles
- Compostos organofosforos
- Organofosfonatos
- Difosfonatos
- Temozolomida
- Irinotecano
- Ácido Zoledrônico
- dinutuximab
Outros números de identificação do estudo
- STUDY00003123
- 2025P010043 (Outro identificador: Emory IRB)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Com o público e a comunidade científica através da apresentação de resultados em reuniões nacionais/internacionais e submissões de manuscritos.
Todos os endpoints do estudo clínico por submissão de manuscrito revisado por pares, submissão/apresentações de resumos em reuniões nacionais.
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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