Аллогенное размножение гамма-дельта-Т-клеток с помощью химиоиммунотерапии GD2 при рецидивирующей или рефрактерной нейробластоме (Aflac-NBL-2002)
Исследование фазы I аллогенных ex vivo расширенных гамма-дельта-клеток (γδ) (IND # 28460) в комбинации с динутуксимабом, темозоломидом, иринотеканом и золедронатом у детей с рефрактерной, рецидивирующей или прогрессирующей нейробластомой
Нейробластома высокого риска является агрессивной и часто летальной детской солидной опухолью. Выживаемость остается менее 50%, а те пациенты, которые выживают, страдают многими острыми и хроническими токсичностями, связанными с лечением. Химиоиммунотерапия с использованием комбинации моноклонального антитела к GD2 (динутуксимаб) и различных химиотерапевтических агентов в популяции пациентов с рецидивирующей/рефрактерной (r/r) нейробластомой продемонстрировала наиболее устойчивые показатели ответа на сегодняшний день, сдвинув клиническую практику к назначению химиоиммунотерапии в качестве стандартное лечение пациентов с р/р нейробластомой.
Целью этого исследования является улучшение схем химиоиммунотерапии GD2 для нейробластомы путем доставки стандартных препаратов, таких как темозоломид, иринотекан и динутуксимаб, в сочетании с новой клеточной иммунотерапией, называемой гамма-дельта (γδ) Т-клетками, в дополнение к золедронату, который усиливает γδ T. активация и активность клеток. γδ Т-клетки представляют собой инновационный подход к клеточной терапии нейробластомы, поскольку они не зависят от главного комплекса гистосовместимости (MHC) и непосредственно цитотоксичны для опухолевых клеток без необходимости их модификации для распознавания опухоли. Исследовательская группа разработала производственную стратегию в соответствии с надлежащей производственной практикой (GMP) для получения безопасных γδ-Т-клеток от здоровых доноров для этого испытания.
Это исследование фазы 1 для определения безопасности, рекомендуемой дозы фазы 2 и предварительной эффективности аллогенных (третья сторона), размноженных ex vivo γδ Т-клеток в комбинации с динутуксимабом, темозоломидом, иринотеканом и золедронатом у детей с рефрактерным, рецидивирующим или прогрессирующая нейробластома.
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Нейробластома высокого риска представляет собой агрессивную и летальную солидную опухоль у детей. Выживаемость остается менее 50%, и те пациенты, которые выживают, страдают от многих связанных с лечением острых и хронических токсических эффектов, что подчеркивает острую потребность в новых методах лечения опухолей.
γδ Т-клетки представляют собой инновационный подход к клеточной терапии нейробластомы, поскольку они не зависят от главного комплекса гистосовместимости и непосредственно цитолитичны по отношению к опухолевым клеткам. Мы разработали производственную стратегию, соответствующую GMP, для увеличения количества γδ Т-клеток из продуктов афереза от нормальных доноров и пациентов с нейробластомой для этого испытания.
Это исследование фазы 1 для определения безопасности, рекомендуемой дозы клеточной терапии фазы 2 и предварительной эффективности аллогенных (сторонних) экс-виво расширенных гамма-дельта (γδ) Т-клеток в комбинации с динутуксимабом, темозоломидом, иринотеканом и золедронатом у детей с рефрактерная, рецидивирующая или прогрессирующая нейробластома.
Цель этого исследования - помочь врачам и ученым узнать, будут ли γδ Т-клетки способствовать клиническому ответу и ответу на заболевание в этой популяции, а также определить максимально переносимую дозу (MTD).
Это одноцентровое нерандомизированное клиническое исследование, которое будет проходить в Центре детского здравоохранения Атланты (CHOA) в Эглстоне.
Сторонние γδ Т-клетки будут получены от здоровых доноров и размножены в условиях GMP в Expression Therapeutics, LLC. γδ Т-клетки будут размножены, криоконсервированы в виде многочисленных аликвот и доставлены в Детское здравоохранение Атланты, кампус Эглстон. В соответствующее время аликвоту γδ Т-клеток, соответствующую размеру субъекта, размораживают и вливают пациенту в соответствии с протоколом учреждения.
Субъектам будет проведена однократная инфузия стороннего продукта, размноженного ex vivo, замороженного, а затем размороженного продукта γδ Т-клеток на 6-й день, а затем, если они соответствуют критериям для последующей дозы γδ-Т-клеток, они получат вторую дозу на 13-й день. Доза γδ Т-клеток будет введена после завершения схемы введения динутуксимаба, темозоломида, иринотекана и золедроната. Повышения дозы внутри пациента не будет. Начальным уровнем дозы является уровень дозы 1 с повышением до уровня дозы 3 в соответствии со стандартными правилами 3+3 для схемы увеличения дозы γδ-Т-клеток.
Если субъект не хочет участвовать в клиническом испытании, он может выбрать альтернативную терапию р/р нейробластомы, которую его врач сочтет подходящей. Компенсация за участие в этом исследовании не выплачивается.
Минимум 6 и максимум 24 пациента с рефрактерной, рецидивирующей или прогрессирующей нейробластомой будут набраны с помощью различных стратегий, включая: личные встречи между участниками и персоналом исследования во время клинических встреч в Детском здравоохранении Атланты, Институциональном контрольном совете. одобренный рекламный флаер, и потенциальные субъекты будут направлены исследователям для получения информации о потенциальных преимуществах и побочных эффектах схемы лечения. Утвержденное заявление об информированном согласии будет прочитано и подписано законным опекуном и исследователем. Письменное согласие будет получено от детей в возрасте от 11 до 17 лет с использованием утвержденного заявления о согласии, а также использования информированного согласия их родителей или опекунов. Устное согласие будет получено от детей в возрасте 6-10 лет.
Собранные оставшиеся образцы крови могут быть сохранены для будущих исследований спонсором этого исследования. Это исследование расширит научные знания и клинические данные в области нейробластомы и знаний о γδ Т-клетках. Клеточная терапия была многообещающим методом лечения нейробластомы, поэтому с этим прогрессом в Т-клеточной терапии мы потенциально можем улучшить результаты лечения пациентов.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Kelly Goldsmith, MD
- Номер телефона: (404) 727-2655
- Электронная почта: kgoldsm@emory.edu; mpactcto@choa.org
Места учебы
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30322
- Рекрутинг
- Children's Healthcare of Atlanta
-
Контакт:
- Kelly Goldsmith, MD
- Электронная почта: kgoldsm@emory.edu
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст пациентов должен быть ≥ 12 месяцев на момент включения в исследование.
- Пациенты должны иметь диагноз нейробластомы либо путем гистологической проверки нейробластомы и/или выявления опухолевых клеток в костном мозге с повышенным содержанием катехоламинов в моче.
- Пациенты должны иметь нейробластому высокого риска в соответствии с классификацией риска Детской онкологической группы (COG) на момент регистрации в исследовании. Пациенты, которые изначально считались низким или средним риском, но затем были переклассифицированы в группу высокого риска, также имеют право на участие.
Пациенты должны иметь хотя бы ОДИН из следующих признаков:
- Рецидивирующее/прогрессирующее заболевание после постановки диагноза нейробластомы высокого риска в любое время до регистрации в исследовании — независимо от ответа на передовую терапию. Обратите внимание, что это исключает пациентов, изначально считавшихся низким или средним риском, которые прогрессировали до заболевания высокого риска, но не прогрессировали после диагностики нейробластомы высокого риска.
При отсутствии в анамнезе рецидивирующего/прогрессирующего заболевания с момента постановки диагноза нейробластомы высокого риска:
- Рефрактерное заболевание: наилучший общий ответ: отсутствие ответа/стабильное заболевание с момента постановки диагноза нейробластомы высокого риска И после не менее 4 курсов индукционной терапии нейробластомы высокого риска.
- Персистирующее заболевание: наилучший общий ответ или частичный ответ с момента постановки диагноза нейробластомы высокого риска И после не менее 4 курсов индукционной терапии:
- Если у пациента с персистирующим заболеванием имеется 2 или более участков, авидных метайодобензилгуанидину (MIBG) (включая все поражения мягких тканей и/или костей) ИЛИ оценка по шкале Кюри ≥ 2, то биопсия не требуется для включения в исследование.
- Если у пациента с персистирующим заболеванием имеется только 1 MIBG-авидный участок (включая все поражения мягких тканей и/или костей), то требуется биопсийное подтверждение нейробластомы и/или ганглионейробластомы (костный мозг, кость или мягкие ткани). Биопсия поражений костей и/или мягких тканей может быть выполнена в любой момент времени до регистрации в исследовании и после любой предшествующей терапии, костный мозг должен быть взят во время регистрации в исследовании.
Очаги заболевания: у пациентов должен быть хотя бы ОДИН из следующих признаков:
- Костные участки
- Сайты костного мозга
- Сайты мягких тканей
- Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до регистрации в исследовании.
Требования к функциям органов:
- Гематологические функции: абсолютное количество нейтрофилов ≥750/мкл и количество тромбоцитов ≥75 000/мкл, независимо от переливания.
- Функция почек: у пациентов должна быть адекватная функция почек, определяемая как скорректированный по возрасту уровень креатинина в сыворотке крови ≤1,5 ВГН для данного возраста.
- Функция печени: общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН для возраста и сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT) (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3 x ULN).
- Сердечная функция: Нормальная фракция выброса (≥ 55%), подтвержденная либо эхокардиограммой, либо оценкой радионуклидного многоканального сканирования (MUGA) ИЛИ Нормальное фракционное укорочение (≥ 27%), подтвержденное эхокардиограммой
- Легочная функция: Нормальная легочная функция без признаков одышки в покое, без непереносимости физической нагрузки.
Критерий исключения:
- Предшествующая Т-клеточная терапия
- Беременность, грудное вскармливание или нежелание использовать эффективные средства контрацепции во время исследования не будут включены в это исследование.
- Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут не соответствовать требованиям мониторинга безопасности исследования.
- Пациенты с известным активным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) (за исключением болезни черепа с внутричерепным распространением). Пациенты с заболеваниями ЦНС в анамнезе должны пройти КТ и/или МРТ головного мозга при регистрации в исследовании.
- Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток
- Пациенты, находящиеся на гемодиализе
- Пациенты с активной или неконтролируемой инфекцией. Пациенты, получающие длительную противогрибковую терапию, по-прежнему имеют право на участие в исследовании, если они имеют отрицательный результат посева, афебрильны и соответствуют другим критериям функции органов.
- Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В или гепатита С. Тестирование не требуется при отсутствии клинических данных или подозрений.
- Пациенты с заболеванием любой крупной системы органов, которое ставит под угрозу их способность выдерживать терапию.
- Пациенты, которым пришлось навсегда прекратить прием динутуксимаба из-за токсичности.
- Пациенты с серьезными, неконтролируемыми сердечными аритмиями
- Пациенты с миокардитом в анамнезе
- Пациенты, получившие какие-либо живые вакцины в течение 30 дней до включения в исследование
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Когорта фазы I повышения дозы
Субъектам будет назначен уровень дозы клеточной терапии во время регистрации. Начальным уровнем дозы является уровень дозы 1 с повышением до уровня дозы 3 в соответствии со схемой повышения дозы 3 + 3. Если нет признаков прогрессирования, пациенты могут получить максимум 4 курса. Каждый курс включает два введения γδ Т-клеток с интервалом в одну неделю. Токсичность для принятия решения о повышении дозы и определения MTD будет оцениваться во время курса 1. Оценка ответа на заболевание будет проводиться после курсов 2 и 4. Динутуксимаб (17,5 мг/м2), темозоломид (100 мг/м2), иринотекан (50 мг /м2) и золедронат (0,0125 мг/кг/доза) будут одинаковыми для всех уровней доз. Один и тот же донор для γδ Т-клеток будет использоваться для инфузий обоих продуктов клеточной терапии за курс. Лечение первых двух субъектов в каждой группе с повышением дозы будет проходить поэтапно. Второй субъект не будет зачислен до тех пор, пока первый субъект не завершит интервал наблюдения DLT (минимум 21 день). |
Доза клеток будет основываться на массе тела субъекта. Субъектам будет проведена однократная инфузия стороннего, размноженного ex vivo, замороженного, а затем размороженного продукта Т-клеток γδ в дозе 3 x 106 клеток/кг на 6-й день, а затем, если они соответствуют критериям для последующей дозы Т-клеток γδ, будет получена вторая доза 3×106 клеток/кг на 13-й день. Доза будет увеличена до 1 x 10^7, а затем до 3 x 10^7 клеток/кг. При отсутствии токсичности, ограничивающей дозу, в качестве максимальной дозы принимается 3 x 10^7 клеток/кг. Динутуксимаб (17,5 мг/м2), темозоломид (100 мг/м2), иринотекан (50 мг/м2) и золедроновая кислота (0,0125 мг/кг/доза) будут одинаковыми для всех уровней доз. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Максимально переносимая доза/рекомендуемая доза для фазы 2 гамма-дельта Т-клеток
Временное ограничение: 21 день
|
Описания и оценочные шкалы, содержащиеся в пересмотренных Общих терминологических критериях нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) версии 5.0, будут использоваться для отчетности о нежелательных явлениях (НЯ).
MTD/RP2D определяется как максимальная доза, при которой менее чем у одной трети пациентов развивается дозолимитирующая токсичность.
|
21 день
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Опишите негематологическую токсичность
Временное ограничение: все виды токсичности с момента включения в исследование до 30 дней после окончания терапии по протоколу
|
Доля пациентов с любой негематологической токсичностью 3 степени или выше на любом курсе
|
все виды токсичности с момента включения в исследование до 30 дней после окончания терапии по протоколу
|
|
Описать гематологическую токсичность
Временное ограничение: все виды токсичности с момента включения в исследование до 30 дней после окончания терапии по протоколу
|
Доля пациентов с любой гематологической токсичностью 3 степени или выше на любом курсе
|
все виды токсичности с момента включения в исследование до 30 дней после окончания терапии по протоколу
|
|
Общий ответ
Временное ограничение: С 1-го дня терапии по протоколу до 30 дней после окончания терапии по протоколу
|
Доля пациентов, у которых можно оценить ответ с лучшим общим ответом CR/PR
|
С 1-го дня терапии по протоколу до 30 дней после окончания терапии по протоколу
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Kelly Goldsmith, MD, Associate Profesor
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Оцененный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Новообразования, нейроэпителиальные
- Нейроэктодермальные опухоли
- Новообразования, зародышевые клетки и эмбриональные
- Новообразования, нервная ткань
- Нейроэктодермальные опухоли, примитивные
- Нейроэктодермальные опухоли, примитивные, периферические
- Нейробластома
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Ингибиторы ферментов
- Противоопухолевые агенты
- Противоопухолевые агенты, алкилирующие
- Алкилирующие агенты
- Ингибиторы топоизомеразы
- Агенты сохранения плотности костей
- Ингибиторы топоизомеразы I
- Темозоломид
- Иринотекан
- Золедроновая кислота
- Динутуксимаб
Другие идентификационные номера исследования
- STUDY00003123
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Сроки обмена IPD
Критерии совместного доступа к IPD
С научной общественностью и сообществом посредством представления результатов на национальных/международных встречах и путем подачи рукописей.
Все конечные точки в клиническом исследовании представлены рецензируемой рукописью, тезисами/презентациями на национальном собрании.
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- STUDY_PROTOCOL
- САП
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .