以前の免疫チェックポイント阻害剤から進行した末端および粘膜黒色腫患者におけるペムブロリズマブと組み合わせたバクトセルチブの抗腫瘍活性

包含基準:

1. インフォームド コンセントに署名した日に少なくとも 18 歳の男性/女性の参加者で、組織学的に確認された先端部または粘膜黒色腫の診断がステージ IV または切除不能なステージ III の疾患である場合、この研究に登録されます。
2. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜1である.ECOGの評価は、研究介入の初回投与前の7日以内に実施される

3. -転移性黒色腫に対する抗PD-1（および/または抗CTLA4）治療を含む必要がある少なくとも1つの治療ラインの後に進行しました。

   1. 実行可能な BRAF 変異を有する患者は、適切な標的療法 (BRAF 阻害剤および/または RAF 阻害剤) で治療されている必要があります。
   2. 化学療法で治療された患者は登録することができます

4. 参加者は、抗 PD-1/L1 mAb を単剤療法として、または他のチェックポイント阻害剤または他の療法と組み合わせて投与する治療で進行している必要があります。 PD-1 治療の進行は、以下の基準をすべて満たすことによって定義されます。

   1. -承認された抗PD-1 / L1 mAbの少なくとも2回の投与を受けています。
   2. -RECIST v1.1で定義されているように、抗PD-1 / L1の後に疾患の進行が示されています。
5. c.進行性疾患は、抗 PD-1/L1 mAb の最後の投与から 12 週間以内に記録されています。 患者は錠剤を飲み込み、バクトセルチブを吸収できなければなりません。
6. 平均余命 > 3ヶ月
7. -CNS転移のある患者は、8週間以内にCNS進行の証拠がなくても安定した神経学的機能を持っている必要があります（つまり、制御された無症候性または切除されたCNS転移を有する患者で、放射線学的な疾患の証拠はありません）
8. -RECIST 1.1に基づいて測定可能な疾患を持っています。 以前に照射された領域に位置する病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なされます。
9. 男性参加者：

男性参加者は、このプロトコルの付録3に詳述されているように、治療期間中、および少なくとも[120日間、研究治療を排除するのに必要な時間に対応する（例：ペンブロリズマブの5半減期）]避妊を使用することに同意する必要がありますおよび/または任意のアクティブなコンパレータ/組み合わせ) に加えて、研究治療の最後の投与後、任意の用量で遺伝毒性の証拠を伴う研究治療のための追加の 90 日間 (精子形成サイクル) を与え、この期間中は精子の提供を控えてください。

女性参加者：

男性参加者は、このプロトコルの付録 3 に詳述されているように、治療期間中および少なくとも 120 日間、避妊薬を使用することに同意する必要があります 10。 女性の参加者は、妊娠しておらず (付録 3 を参照)、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。 付録 3 または b で定義されている出産の可能性がある女性 (WOCBP) ではない。 -治療期間中、および少なくとも120日間（ペンブロリズマブおよびバクトセルチブを排除するために必要な時間に対応）、リスクのある研究治療のための30日間（月経周期）の間、付録3の避妊ガイダンスに従うことに同意するWOCBP研究治療の最後の投与後の遺伝毒性の。

11. 参加者 (または該当する場合は法的に認められた代理人) は、試験について書面によるインフォームド コンセントを提供します。

12. 以下に定義される適切な臓器機能を有する。 標本は、研究介入開始前の 10 日以内に収集する必要があります。

• 絶対好中球数（ANC）≧1500/μL
• 血小板≥100 000/μL
• ヘモグロビン≧9.0 g/dL または≧5.6 mmol/La

• クレアチニン OR 測定または計算されたクレアチニン クリアランス (クレアチニンまたは CrCl の代わりに GFR を使用することもできます)≤1.5 × ULN OR

  クレアチニンレベルが 1.5 × 制度上の ULN を超える参加者の場合、30 mL/分以上

• -総ビリルビン≤1.5×ULN（肝転移のある参加者の場合は≤3×ULN）または総ビリルビンレベル> 1.5×ULNの参加者の直接ビリルビン≤ULN
• AST (SGOT) および ALT (SGPT)≤2.5 × ULN (肝転移のある参加者の場合は≤5 × ULN)
• -国際正規化比（INR）ORプロトロンビン時間（PT）、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN 参加者が抗凝固療法を受けていない限り、PTまたはaPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある限り

除外基準:

1. [無作為化/割り当て]前の72時間以内に尿妊娠検査が陽性であるWOCBP（付録3を参照）。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
2. -研究介入の開始から2週間以内に以前の放射線療法を受けました。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。 非 CNS 疾患に対する緩和放射線療法（2 週間以内の放射線療法）では、1 週間のウォッシュアウトが許可されます。
3. -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを接種した。 不活化ワクチンの投与は許可されています。
4. -治験薬の研究に現在参加している、または参加したことがある、または研究介入の最初の投与前の4週間以内に治験デバイスを使用しました。
5. -免疫不全の診断を受けているか、慢性全身ステロイド療法を受けている（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当の投与）またはその他の形態の免疫抑制療法 治験薬の最初の投与前の7日以内。
6. -進行中の既知の追加の悪性腫瘍があるか、過去3年以内に積極的な治療が必要でした。 -皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または膀胱の上皮内癌を除く上皮内癌の参加者は、治癒の可能性がある治療を受けています。
7. -既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎があります。 以前に治療を受けた脳転移のある参加者は、放射線学的に安定している場合、つまり、反復イメージングによる少なくとも4週間の進行の証拠がなく（反復イメージングは​​研究スクリーニング中に実行する必要があることに注意してください）、臨床的に安定しており、ステロイド治療を必要としない場合に参加できます研究介入の初回投与の少なくとも14日前。
8. -ペムブロリズマブおよび/またはその賦形剤に対する重度の過敏症（グレード3以上）があります。
9. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされず、許可されています。
10. -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴があるか、現在の肺炎/間質性肺疾患があります。
11. -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
12. -同時活動性B型肝炎（HBsAG陽性および/または検出可能なHBV DNAとして定義）およびC型肝炎ウイルス（抗HCV抗体陽性および検出可能なHCV RNAとして定義）感染。 注: B 型肝炎および C 型肝炎の検査は、地方の保健当局によって義務付けられていない限り、必要ありません。
13. -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、検査室の異常、またはその他の状況の履歴または現在の証拠を持っている、研究の全期間にわたって参加者の参加を妨げる、それが最善の利益にならないようにする治療する研究者の意見で、参加する参加者。
14. -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
15. -妊娠中または授乳中、または計画された研究期間内に子供を妊娠または父親にすることを期待しており、スクリーニング訪問から開始して、試験治療の最後の投与の120日後まで。
16. -同種組織/固形臓器移植を受けています。
17. 強力な CYP3A4 誘導物質の同時投与で治療された患者 (例: リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、およびセントジョンズワート) または阻害剤 (例: クラリスロマイシン、グレープフルーツジュース、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、テリスロマイシン、ボリコナゾール)
18. -QTc間隔が男性で450ミリ秒を超えるか、女性で470ミリ秒を超えるか、先天性QT延長またはトルサードドポイント（TdP）の既往歴がある。