Atividade antitumoral de Vactosertibe em combinação com Pembrolizumabe em pacientes com melanoma acral e mucoso progrediram de um inibidor de ponto de verificação imune anterior

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma acral ou mucoso com estágio IV ou doença irressecável em estágio III serão incluídos neste estudo.
2. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo

3. Ter progredido após pelo menos uma linha de terapia que deve incluir tratamento anti-PD-1 (e/ou anti-CTLA4) para melanoma metastático.

   1. pacientes com mutação BRAF acionável também devem ter sido tratados com terapia direcionada apropriada (inibidor de BRAF e/ou inibidor de RAF),
   2. paciente tratado com quimioterapia pode ser inscrito

4. Os participantes devem ter progredido no tratamento com um mAb anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias. A progressão do tratamento de PD-1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

   1. Recebeu pelo menos 2 doses de um mAb anti-PD-1/L1 aprovado.
   2. Demonstrou progressão da doença após anti-PD-1/L1 conforme definido por RECIST v1.1.
5. c. A doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de mAb anti-PD-1/L1. Os doentes devem ser capazes de engolir comprimidos e absorver vactosertib.
6. Expectativa de vida > 3 meses
7. Pacientes com metástase do SNC devem ter função neurológica estável sem evidência de progressão do SNC dentro de 8 semanas (ou seja, pacientes com metástases do SNC controladas, assintomáticas ou ressecadas sem evidência radiológica da doença)
8. Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
9. Participantes masculinos:

Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos [120 dias, correspondendo ao tempo necessário para eliminar qualquer tratamento do estudo (por exemplo, 5 meias-vidas terminais para pembrolizumabe e/ou qualquer comparador/combinação ativo) mais 90 dias adicionais (um ciclo de espermatogênese) para tratamentos do estudo com evidência de genotoxicidade em qualquer dose] após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

Participantes do sexo feminino:

Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias 10. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice 3), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar: 4. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) conforme definido no Apêndice 3 OU b. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias (correspondente ao tempo necessário para eliminar quaisquer tratamentos do estudo (pembrolizumabe e vactosertibe) mais 30 dias (um ciclo menstrual) para tratamentos do estudo com risco de genotoxicidade após a última dose do tratamento do estudo.

11. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.

12. Ter função de órgão adequada, conforme definido a seguir. As amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início da intervenção do estudo.

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)≥1500/µL
• Plaquetas≥100 000/µL
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La

• Creatinina OU Depuração de creatinina medida ou calculadab (a TFG também pode ser usada no lugar da creatinina ou CrCl)≤1,5 × LSN OU

  ≥30 mL/min para participante com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional

• Bilirrubina total≤1,5 × LSN (≤3 × LSN para participantes com metástases hepáticas) OU bilirrubina direta ≤ULN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN
• AST (SGOT) e ALT (SGPT)≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas)
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

Critério de exclusão:

1. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes de [randomização/alocação] (consulte o Apêndice 3). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
2. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
3. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.
4. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.
5. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
6. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Não estão excluídos os participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ, excluindo carcinoma in situ da bexiga, que tenham sido submetidos a terapêutica potencialmente curativa.
7. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
8. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
9. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
10. Tem um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
11. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
12. Hepatite B ativa concomitante (definida como HBsAG positivo e/ou HBV DNA detectável) e infecção pelo vírus da Hepatite C (definida como anti-HCV Ab positivo e HCV RNA detectável). Observação: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
13. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do o participante a participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
14. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
15. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
16. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
17. Pacientes tratados com coadministração de indutores potentes de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva de São João) ou inibidores (p. claritromicina, suco de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol)
18. Demonstra um intervalo QTc >450 ms para homens ou >470 ms para mulheres, ou tem história conhecida de prolongamento QT congênito ou Torsade de pointes (TdP).