Antitumoraktivitet af Vactosertib i kombination med Pembrolizumab hos patienter med akral og slimhinde melanom udviklet sig fra tidligere immunkontrolpunkthæmmer

Inklusionskriterier:

1. Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af acralt eller slimhindemelanom med stadium IV eller uoperabel stadium III sygdom, vil blive inkluderet i denne undersøgelse.
2. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG-evaluering skal udføres inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention

3. Har udviklet sig efter mindst én behandlingslinje, som skal omfatte anti-PD-1 (og/eller anti-CTLA4) behandling for metastatisk melanom.

   1. patienter med handlingsdygtig BRAF-mutation skal også være blevet behandlet med passende målrettet terapi (BRAF-hæmmer og/eller RAF-hæmmer),
   2. patient behandlet med kemoterapi kan tilmeldes

4. Deltagerne skal være gået videre med behandling med en anti-PD-1/L1 mAb administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

   1. Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Har vist sygdomsprogression efter anti-PD-1/L1 som defineret af RECIST v1.1.
5. c. Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra den sidste dosis af anti-PD-1/L1 mAb. Patienter skal kunne sluge tabletter og absorbere vactosertib.
6. Forventet levetid > 3 måneder
7. Patienter med CNS-metastaser skal have stabil neurologisk funktion uden tegn på CNS-progression inden for 8 uger (dvs. patienter med kontrollerede, asymptomatiske eller med resekerede CNS-metastaser uden radiologiske tegn på sygdom)
8. Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
9. Mandlige deltagere:

En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i appendiks 3 i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst [120 dage, svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere enhver undersøgelsesbehandling(er) (f.eks. 5 terminale halveringstider for pembrolizumab og/eller enhver aktiv komparator/kombination) plus yderligere 90 dage (en spermatogenesecyklus) til undersøgelsesbehandlinger med tegn på genotoksicitet ved enhver dosis] efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og undlad at donere sæd i denne periode.

Kvindelige deltagere:

En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i bilag 3 i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 120 dage 10. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se bilag 3), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder: 4. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 3 ELLER b. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 3 i behandlingsperioden og i mindst 120 dage (svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere eventuelle undersøgelsesbehandlinger (pembrolizumab og vactosertib) plus 30 dage (en menstruationscyklus) for undersøgelsesbehandlinger med risiko genotoksicitet efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling.

11. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.

12. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret som følgende. Prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesintervention.

• Absolut neutrofiltal (ANC)≥1500/µL
• Blodplader≥100 000/µL
• Hæmoglobin≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La

• Kreatinin ELLER Målt eller beregnetb kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER

  ≥30 ml/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN

• Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (≤3 × ULN for deltagere med levermetastaser) ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN
• AST (SGOT) og ALT (SGPT)≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser)
• Internationalt normaliseret forhold (INR) ELLER protrombintid (PT), aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte brug af antikoagulantia

Ekskluderingskriterier:

1. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før [randomisering/allokering] (se bilag 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
2. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
3. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
4. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.
5. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
6. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Deltagere med basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ, undtagen carcinom in situ i blæren, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
7. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
8. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
9. Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
10. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
11. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
12. Samtidig aktiv hepatitis B (defineret som HBsAG positiv og/eller påviselig HBV DNA) og hepatitis C virus (defineret som anti-HCV Ab positiv og påviselig HCV RNA) infektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
13. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse for deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
14. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
15. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
16. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
17. Patienter behandlet med samtidig administration af en stærk CYP3A4-inducer (f. rifampin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikon) eller inhibitorer (f.eks. clarithromycin, grapefrugtjuice, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telithromycin og voriconazol)
18. Viser et QTc-interval >450 ms for mænd eller >470 ms for kvinder, eller har kendt historie med medfødt QT-forlængelse eller Torsade de pointes (TdP).