Attività antitumorale di Vactosertib in combinazione con Pembrolizumab nei pazienti con melanoma acrale e delle mucose progredito rispetto a un precedente inibitore del punto di controllo immunitario

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti di sesso maschile / femminile che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di melanoma acrale o della mucosa con malattia in stadio IV o stadio III non resecabile saranno arruolati in questo studio.
2. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio

3. Sono progrediti dopo almeno una linea di terapia che deve includere il trattamento anti-PD-1 (e/o anti-CTLA4) per il melanoma metastatico.

   1. i pazienti con mutazione BRAF attivabile devono anche essere stati trattati con un'appropriata terapia mirata (inibitore BRAF e/o inibitore RAF),
   2. possono essere arruolati pazienti trattati con chemioterapia

4. I partecipanti devono essere progrediti nel trattamento con un mAb anti-PD-1/L1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. La progressione del trattamento PD-1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

   1. Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1 approvato.
   2. Ha dimostrato la progressione della malattia dopo anti-PD-1/L1 come definito da RECIST v1.1.
5. C. La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1. I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse e assorbire vactosertib.
6. Aspettativa di vita > 3 mesi
7. I pazienti con metastasi del SNC devono avere una funzione neurologica stabile senza evidenza di progressione del SNC entro 8 settimane (cioè pazienti con metastasi del SNC controllate, asintomatiche o con resezione senza evidenza radiologica di malattia)
8. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
9. Partecipanti maschi:

Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 3 del presente protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno [120 giorni, corrispondenti al tempo necessario per eliminare qualsiasi trattamento(i) in studio (ad es. 5 emivite terminali per pembrolizumab e/o qualsiasi comparatore/combinazione attiva) più ulteriori 90 giorni (un ciclo di spermatogenesi) per i trattamenti in studio con evidenza di genotossicità a qualsiasi dose] dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

Partecipanti donne:

Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 3 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni 10. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedi Appendice 3), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni: 4. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE b. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni (corrispondenti al tempo necessario per eliminare qualsiasi trattamento in studio (pembrolizumab e vactosertib) più 30 giorni (un ciclo mestruale) per i trattamenti in studio a rischio di genotossicità dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

11. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.

12. Avere un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio.

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC)≥1500/µL
• Piastrine≥100 000/µL
• Emoglobina≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La

• Creatinina OPPURE Misurata o calcolatab clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl)≤1,5 × ULN OPPURE

  ≥30 ml/min per partecipante con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale

• Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN per partecipanti con metastasi epatiche) OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) e ALT (SGPT)≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

Criteri di esclusione:

1. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della [randomizzazione/assegnazione] (vedi Appendice 3). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
2. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
3. - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
4. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.
5. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
6. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ, escluso il carcinoma in situ della vescica, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
7. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
8. Ha una grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
9. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
10. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
11. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
12. Concomitante infezione attiva da virus dell'epatite B (definita come HBsAG positiva e/o HBV DNA rilevabile) e virus dell'epatite C (definita come anti-HCV Ab positiva e HCV RNA rilevabile). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
13. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale che non sia nel migliore interesse di il partecipante a partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante.
14. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
15. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
16. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
17. Pazienti trattati con la co-somministrazione di potenti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) o inibitori (ad es. claritromicina, succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telitromicina e voriconazolo)
18. Dimostra un intervallo QTc >450 ms per gli uomini o >470 ms per le donne, o ha una storia nota di prolungamento QT congenito o torsione di punta (TdP).