Antitumoractiviteit van vactosertib in combinatie met pembrolizumab bij acrale en mucosale melanoompatiënten progressie van eerdere immuuncontrolepuntremmer

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met een histologisch bevestigde diagnose van acraal of mucosaal melanoom met stadium IV of inoperabele stadium III ziekte zullen worden opgenomen in dit onderzoek.
2. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie

3. Er is progressie opgetreden na ten minste één therapielijn die een anti-PD-1 (en/of anti-CTLA4) behandeling voor gemetastaseerd melanoom moet omvatten.

   1. patiënten met bruikbare BRAF-mutatie moeten ook zijn behandeld met geschikte gerichte therapie (BRAF-remmer en/of RAF-remmer),
   2. patiënt behandeld met chemotherapie kan worden ingeschreven

4. Deelnemers moeten progressie hebben gemaakt tijdens de behandeling met een anti-PD-1/L1-mAb, toegediend als monotherapie of in combinatie met andere checkpoint-remmers of andere therapieën. De progressie van de behandeling met PD-1 wordt bepaald door aan alle volgende criteria te voldoen:

   1. Minstens 2 doses van een goedgekeurd anti-PD-1/L1-mAb heeft gekregen.
   2. Heeft ziekteprogressie aangetoond na anti-PD-1/L1 zoals gedefinieerd door RECIST v1.1.
5. C. Progressieve ziekte is gedocumenteerd binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD-1/L1 mAb. Patiënten moeten tabletten kunnen doorslikken en vactosertib kunnen opnemen.
6. Levensverwachting > 3 maanden
7. Patiënten met CZS-metastasen moeten een stabiele neurologische functie hebben zonder bewijs van CZS-progressie binnen 8 weken (d.w.z. patiënten met gecontroleerde, asymptomatische of gereseceerde CZS-metastasen zonder radiologisch bewijs van ziekte)
8. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
9. Mannelijke deelnemers:

Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in bijlage 3 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste [120 dagen, overeenkomend met de tijd die nodig is om eventuele studiebehandeling(en) te elimineren (bijv. 5 terminale halfwaardetijden voor pembrolizumab en/of een actieve comparator/combinatie) plus nog eens 90 dagen (een spermatogenesecyclus) voor onderzoeksbehandelingen met bewijs van genotoxiciteit bij elke dosis] na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en onthoud gedurende deze periode van het doneren van sperma.

Vrouwelijke deelnemers:

Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie zoals beschreven in bijlage 3 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen 10. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie bijlage 3), geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is: 4. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3 OF b. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen (overeenkomend met de tijd die nodig is om studiebehandelingen (pembrolizumab en vactosertib) te elimineren plus 30 dagen (een menstruatiecyclus) voor studiebehandelingen met risico van genotoxiciteit na de laatste dosis studiebehandeling.

11. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.

12. Een adequate orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd. Specimens moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie worden verzameld.

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/µL
• Bloedplaatjes ≥100 000/µL
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl of ≥ 5,6 mmol/la

• Creatinine OF Gemeten of berekendb creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl)≤1,5 × ULN OF

  ≥30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN

• Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN voor deelnemers met levermetastasen) OF direct bilirubine ≤ ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 × ULN
• ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

Uitsluitingscriteria:

1. Een WOCBP die binnen 72 uur voorafgaand aan [randomisatie/toewijzing] een positieve urine-zwangerschapstest heeft (zie bijlage 3). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
2. Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
3. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
4. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie een onderzoeksapparaat gebruikt.
5. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar. Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ, met uitzondering van carcinoom in situ van de blaas, die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
7. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
8. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
9. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
10. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
11. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
12. Gelijktijdige actieve infectie met hepatitis B (gedefinieerd als HBsAG-positief en/of detecteerbaar HBV-DNA) en hepatitis C-virus (gedefinieerd als anti-HCV Ab-positief en detecteerbaar HCV-RNA). Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
13. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, zodat het niet in het beste belang is van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
14. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
15. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
16. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
17. Patiënten behandeld met gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) of remmers (bijv. claritromycine, grapefruitsap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromycine en voriconazol)
18. Demonstreert een QTc-interval >450 ms voor mannen of >470 ms voor vrouwen, of heeft een voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of Torsade de pointes (TdP).