Aktywność przeciwnowotworowa waktoserytybu w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z czerniakiem akralnym i błony śluzowej uległa progresji w porównaniu z wcześniejszym inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego

Kryteria przyjęcia:

1. Do badania zostaną włączeni mężczyźni/kobiety, którzy w dniu podpisania świadomej zgody ukończyli 18 lat z potwierdzonym histologicznie rozpoznaniem czerniaka kości ramiennej lub błony śluzowej w stadium IV lub nieoperacyjnym stadium III.
2. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej

3. Postęp po co najmniej jednej linii leczenia, która musi obejmować leczenie anty-PD-1 (i/lub anty-CTLA4) czerniaka z przerzutami.

   1. pacjenci z aktywną mutacją BRAF muszą być również leczeni odpowiednią terapią celowaną (inhibitor BRAF i/lub RAF),
   2. można zapisać pacjenta leczonego chemioterapią

4. Uczestnicy musieli osiągnąć postęp w leczeniu mAb anty-PD-1/L1 podawanym w monoterapii lub w połączeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami. Progresję leczenia PD-1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

   1. Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego mAb anty-PD-1/L1.
   2. Wykazał progresję choroby po anty-PD-1/L1 zgodnie z RECIST v1.1.
5. C. Udokumentowano postęp choroby w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki mAb anty-PD-1/L1. Pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki i wchłaniać waktosertib.
6. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące
7. Pacjenci z przerzutami do OUN muszą mieć stabilną funkcję neurologiczną bez oznak progresji OUN w ciągu 8 tygodni (tj. pacjenci z kontrolowanymi, bezobjawowymi lub po resekcji przerzutów do OUN bez radiologicznych dowodów choroby)
8. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
9. Uczestnicy płci męskiej:

Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej [120 dni, co odpowiada czasowi potrzebnemu do wyeliminowania jakiegokolwiek badanego leku (np. 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji pembrolizumabu) i/lub jakimkolwiek aktywnym komparatorem/połączeniem) plus dodatkowe 90 dni (cykl spermatogenezy) w przypadku badanego leczenia z dowodami genotoksyczności w dowolnej dawce] po ostatniej dawce badanego leku i powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

Uczestniczki:

Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem nr 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni 10. Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik 3), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków: 4. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB b. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni (co odpowiada czasowi potrzebnemu do wyeliminowania jakichkolwiek badanych leków (pembrolizumab i waktosertib) plus 30 dni (cykl menstruacyjny) w przypadku badanych leków z ryzykiem genotoksyczności po ostatniej dawce badanego leku.

11. Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.

12. Mieć odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej. Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/µl
• Płytki krwi ≥100 000/µL
• Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/la

• Kreatynina LUB Zmierzony lub obliczony b klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​× GGN LUB

  ≥30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 × ULN w placówce

• Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN (≤3 × GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN
• AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów

Kryteria wyłączenia:

1. WOCBP, u której wynik testu ciążowego z moczu był dodatni w ciągu 72 godzin przed [randomizacją/przydziałem] (patrz Załącznik 3). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
2. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
3. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.
4. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
5. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
6. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem kolczystokomórkowym skóry lub rakiem in situ, z wyłączeniem raka in situ pęcherza moczowego, którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.
7. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
8. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
9. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
10. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
11. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
12. Jednoczesne aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAG-dodatni i/lub wykrywalny DNA HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako anty-HCV Ab-dodatni i wykrywalny RNA HCV). Uwaga: nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
13. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne lub inne okoliczności, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania, tak że nie leży to w najlepszym interesie uczestnika uczestnika do udziału, w opinii prowadzącego badanie.
14. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
15. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
16. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
17. Pacjenci leczeni jednoczesnym podawaniem silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) lub inhibitory (np. klarytromycyna, sok grejpfrutowy, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, telitromycyna i worykonazol)
18. Wykazuje odstęp QTc >450 ms u mężczyzn lub >470 ms u kobiet lub wrodzone wydłużenie odstępu QT lub torsade de pointes (TdP) w wywiadzie.