Vactosertibin kasvaimia estävä aktiivisuus yhdessä pembrolitsumabin kanssa akral- ja limakalvomelanoomapotilailla, jotka ovat edenneet aikaisemmasta immuunitarkastuspisteen estäjistä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tähän tutkimukseen otetaan mies/nainen, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä ja joilla on histologisesti varmistettu diagnoosi, jolla on akral- tai limakalvomelanooma, jolla on vaiheen IV tai ei-leikkausvaiheen III sairaus.
2. ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyvyn tila on 0–1. ECOG-arviointi on suoritettava 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta

3. ovat edenneet vähintään yhden hoitolinjan jälkeen, johon on sisällyttävä anti-PD-1 (ja/tai anti-CTLA4) -hoito metastaattisen melanooman hoitoon.

   1. potilaita, joilla on toimiva BRAF-mutaatio, on myös oltava hoidettu asianmukaisella kohdennetulla hoidolla (BRAF-estäjä ja/tai RAF-estäjä),
   2. kemoterapialla hoidettu potilas voidaan ottaa mukaan

4. Osallistujien on täytynyt olla edistynyt anti-PD-1/L1-mAb-hoidossa joko monoterapiana tai yhdessä muiden tarkistuspisteestäjien tai muiden hoitojen kanssa. PD-1-hoidon eteneminen määritellään täyttämällä kaikki seuraavat kriteerit:

   1. Hän on saanut vähintään 2 annosta hyväksyttyä anti-PD-1/L1-mAb:tä.
   2. On osoittanut taudin etenemisen anti-PD-1/L1:n jälkeen RECIST v1.1:n määrittelemällä tavalla.
5. c. Progressiivinen sairaus on dokumentoitu 12 viikon sisällä viimeisestä anti-PD-1/L1-mAb-annoksesta. Potilaiden on kyettävä nielemään tabletit ja imemään vaktosertibia.
6. Elinajanodote > 3 kuukautta
7. Potilailla, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä, on oltava vakaa neurologinen toiminta ilman merkkejä keskushermoston etenemisestä 8 viikon kuluessa (eli potilaat, joilla on hallinnassa, oireettomia tai resektoituja keskushermoston etäpesäkkeitä, joilla ei ole radiologista näyttöä sairaudesta)
8. Onko mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
9. Miespuoliset osallistujat:

Miespuolisen osallistujan on suostuttava käyttämään tämän protokollan liitteessä 3 kuvattua ehkäisyä hoitojakson aikana ja vähintään [120 päivää, mikä vastaa aikaa, joka tarvitaan minkä tahansa tutkimushoidon poistamiseen (esim. pembrolitsumabin 5 terminaalista puoliintumisaikaa) ja/tai mikä tahansa aktiivinen vertailuaine/yhdistelmä) plus 90 lisäpäivää (spermatogeneesisykli) tutkimushoidoille, joissa on näyttöä genotoksisuudesta millä tahansa annoksella] viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

Naiset osallistujat:

Miespuolisen osallistujan on suostuttava käyttämään tämän protokollan liitteessä 3 kuvattua ehkäisyä hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivän ajan 10. Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana (katso liite 3), ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy: 4. Ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten liitteessä 3 on määritelty TAI b. WOCBP, joka suostuu noudattamaan liitteen 3 ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivää (vastaa aikaa, joka tarvitaan tutkimushoitojen (pembrolitsumabi ja vakosertibi) poistamiseen sekä 30 päivää (kuukautiskierto) riskialttiiden tutkimushoitojen osalta genotoksisuudesta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

11. Osallistuja (tai tarvittaessa laillisesti hyväksyttävä edustaja) antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen.

12. Heillä on oltava riittävä elimen toiminta seuraavasti määritellään. Näytteet on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista.

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/µL
• Verihiutaleet≥100 000/µl
• Hemoglobiini ≥9,0 g/dl tai ≥5,6 mmol/La

• Kreatiniini TAI Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta)≤1,5 × ULN TAI

  ≥30 ml/min osallistujalle, jonka kreatiniinitasot > 1,5 × laitoksen ULN

• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN osallistujille, joilla on maksametastaaseja) TAI suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN osallistujille, joilla on maksametastaaseja)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT), aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksen mukaisesti

Poissulkemiskriteerit:

1. WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen [satunnaistamista/allokaatiota] (katso liite 3). Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
2. On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimustoimenpiteen alkamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Ei-keskushermoston sairauden palliatiivisen säteilyn (≤2 viikkoa sädehoitoa) yhteydessä sallitaan 1 viikon pesu.
3. Hän on saanut elävän rokotteen tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.
4. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
5. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
6. Hänellä on tiedossa toinen pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana. Osallistujia, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ, lukuun ottamatta virtsarakon karsinoomaa in situ ja jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois.
7. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen merkkejä vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
8. Hänellä on vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
9. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
10. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
11. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
12. Samanaikainen aktiivinen hepatiitti B (määritelty HBsAG-positiiviseksi ja/tai havaittavaksi HBV-DNA:ksi) ja hepatiitti C -virus (määritelty anti-HCV Ab -positiiviseksi ja havaittavissa olevaksi HCV-RNA:ksi) -infektio. Huomautus: B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
13. Hänellä on historia tai nykyinen näyttö mistä tahansa sairaudesta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta tai muusta olosuhteista, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan siten, että se ei ole hänen edun mukaista. osallistuja osallistumaan hoitavan tutkijan mielestä.
14. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
15. Onko raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
16. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
17. Potilaat, joita hoidetaan samanaikaisesti vahvoilla CYP3A4-indusoijilla (esim. rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali ja mäkikuisma) tai estäjiä (esim. klaritromysiini, greippimehu, itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, telitromysiini ja vorikonatsoli)
18. Osoittaa QTc-välin > 450 ms miehillä tai > 470 ms naisilla tai hänellä on tiedossa synnynnäinen QT-ajan pidentyminen tai Torsade de pointes (TdP).