Antitumoraktivitet av Vactosertib i kombinasjon med Pembrolizumab hos pasienter med akral og slimhinne melanom, utviklet seg fra tidligere immunkontrollpunkthemmer

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige/kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke med histologisk bekreftet diagnose av akral- eller slimhinnemelanom med stadium IV eller uoperabel stadium III-sykdom vil bli registrert i denne studien.
2. Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG-evaluering skal utføres innen 7 dager før den første dosen med studieintervensjon

3. Har kommet frem etter minst én behandlingslinje som må inkludere anti-PD-1 (og/eller anti-CTLA4) behandling for metastatisk melanom.

   1. Pasienter med aktiv BRAF-mutasjon må også ha blitt behandlet med passende målrettet terapi (BRAF-hemmer og/eller RAF-hemmer),
   2. pasient behandlet med kjemoterapi kan meldes inn

4. Deltakerne må ha kommet videre med behandling med en anti-PD-1/L1 mAb administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogresjon er definert ved å oppfylle alle følgende kriterier:

   1. Har mottatt minst 2 doser av en godkjent anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Har vist sykdomsprogresjon etter anti-PD-1/L1 som definert av RECIST v1.1.
5. c. Progressiv sykdom er dokumentert innen 12 uker fra siste dose anti-PD-1/L1 mAb. Pasienter må kunne svelge tabletter og absorbere vactosertib.
6. Forventet levealder > 3 måneder
7. Pasienter med CNS-metastaser må ha stabil nevrologisk funksjon uten tegn på CNS-progresjon innen 8 uker (dvs. pasienter med kontrollerte, asymptomatiske eller med resekerte CNS-metastaser uten radiologiske tegn på sykdom)
8. Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
9. Mannlige deltakere:

En mannlig deltaker må godta å bruke en prevensjon som beskrevet i vedlegg 3 til denne protokollen i løpet av behandlingsperioden og i minst [120 dager, tilsvarende tid som er nødvendig for å eliminere enhver studiebehandling(er) (f.eks. 5 terminale halveringstider for pembrolizumab og/eller en hvilken som helst aktiv komparator/kombinasjon) pluss ytterligere 90 dager (en spermatogenesesyklus) for studiebehandlinger med tegn på genotoksisitet ved enhver dose] etter den siste dosen av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

Kvinnelige deltakere:

En mannlig deltaker må godta å bruke en prevensjon som beskrevet i vedlegg 3 til denne protokollen under behandlingsperioden og i minst 120 dager 10. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (se vedlegg 3), ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder: 4. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 3 ELLER b. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg 3 i løpet av behandlingsperioden og i minst 120 dager (tilsvarer tiden som trengs for å eliminere eventuelle studiebehandlinger (pembrolizumab og vactosertib) pluss 30 dager (en menstruasjonssyklus) for studiebehandlinger med risiko av genotoksisitet etter siste dose av studiebehandlingen.

11. Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for utprøvingen.

12. Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert som følgende. Prøver må tas innen 10 dager før start av studieintervensjon.

• Absolutt nøytrofiltall (ANC)≥1500/µL
• Blodplater ≥100 000/µL
• Hemoglobin≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La

• Kreatinin ELLER Målt eller beregnetb kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER

  ≥30 ml/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN

• Totalt bilirubin≤1,5 × ULN (≤3 × ULN for deltakere med levermetastaser) ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN
• AST (SGOT) og ALT (SGPT)≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT), aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

Ekskluderingskriterier:

1. En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før [randomisering/tildeling] (se vedlegg 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
2. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
3. Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
4. Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen med studieintervensjon.
5. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
6. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller carcinoma in situ, unntatt carcinoma in situ i blæren, som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.
7. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
8. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
9. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
10. Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
11. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
12. Samtidig aktiv hepatitt B (definert som HBsAG-positiv og/eller påviselig HBV-DNA) og hepatitt C-virus (definert som anti-HCV Ab-positiv og påvisbar HCV-RNA) infeksjon. Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.
13. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik eller andre omstendigheter som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, slik at det ikke er til beste for deltakeren til å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
14. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
15. Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
16. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
17. Pasienter behandlet med samtidig administrering av en sterk CYP3A4-induktor (f. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital og johannesurt) eller hemmere (f.eks. klaritromycin, grapefruktjuice, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, telitromycin og vorikonazol)
18. Viser et QTc-intervall >450 ms for menn eller >470 ms for kvinner, eller har kjent historie med medfødt QT-forlengelse eller Torsade de pointes (TdP).