Antitumor-Aktivität von Vactosertib in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit akralem und mukosalem Melanom, die nach vorheriger Anwendung eines Immun-Checkpoint-Inhibitors fortschritt

Einschlusskriterien:

1. In diese Studie werden männliche/weibliche Teilnehmer aufgenommen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines akralen oder mukosalen Melanoms im Stadium IV oder inoperablen Stadium III haben.
2. Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung des ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt werden

3. Fortschreiten nach mindestens einer Therapielinie, die eine Anti-PD-1- (und/oder Anti-CTLA4-) Behandlung für metastasierendes Melanom umfassen muss.

   1. Patienten mit umsetzbarer BRAF-Mutation müssen auch mit einer geeigneten zielgerichteten Therapie (BRAF-Inhibitor und/oder RAF-Inhibitor) behandelt worden sein.
   2. Patienten, die mit einer Chemotherapie behandelt werden, können aufgenommen werden

4. Die Teilnehmer müssen Fortschritte bei der Behandlung mit einem Anti-PD-1/L1-mAb gemacht haben, der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht wurde. Die Progression der PD-1-Behandlung wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

   1. Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD-1/L1-mAb erhalten.
   2. Hat eine Krankheitsprogression nach Anti-PD-1/L1 gemäß Definition von RECIST v1.1 gezeigt.
5. C. Eine fortschreitende Erkrankung wurde innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/L1-mAb dokumentiert. Die Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken und Vactosertib aufzunehmen.
6. Lebenserwartung > 3 Monate
7. Patienten mit ZNS-Metastasen müssen innerhalb von 8 Wochen eine stabile neurologische Funktion ohne Anzeichen einer ZNS-Progression aufweisen (d. h. Patienten mit kontrollierten, asymptomatischen oder mit resezierten ZNS-Metastasen ohne radiologische Anzeichen einer Erkrankung).
8. Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
9. Männliche Teilnehmer:

Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während der Behandlungsdauer und für mindestens [120 Tage, entsprechend der Zeit, die benötigt wird, um jegliche Studienbehandlung(en) zu eliminieren (z und/oder aktives Vergleichspräparat/Kombination) plus weitere 90 Tage (ein Spermatogenesezyklus) für Studienbehandlungen mit Nachweis von Genotoxizität bei jeder Dosis] nach der letzten Dosis der Studienbehandlung und verzichten Sie während dieser Zeit auf eine Samenspende.

Weibliche Teilnehmer:

Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während der Behandlungsdauer und für mindestens 120 Tage ein Verhütungsmittel gemäß Anhang 3 dieses Protokolls zu verwenden 10. Eine Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 3), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: 4. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Anhang 3 ODER b. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage (entsprechend der Zeit, die benötigt wird, um alle Studienbehandlungen (Pembrolizumab und Vactosertib) zu eliminieren, plus 30 Tage (ein Menstruationszyklus) für Studienbehandlungen mit Risiko der Genotoxizität nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

11. Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.

12. Haben Sie eine angemessene Organfunktion, wie im Folgenden definiert. Die Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden.

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC)≥1500/µL
• Thrombozyten≥100.000/µL
• Hämoglobin≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/La

• Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete b Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 × ULN ODER

  ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutioneller ULN

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)
• International normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt

Ausschlusskriterien:

1. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor [Randomisierung/Zuteilung] einen positiven Schwangerschaftstest im Urin hat (siehe Anhang 3). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
2. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
3. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.
4. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet.
5. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
6. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, ausgenommen Carcinoma in situ der Blase, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
7. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
8. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
9. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
10. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
11. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
12. Gleichzeitige aktive Hepatitis-B- (definiert als HBsAG-positive und/oder nachweisbare HBV-DNA) und Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als Anti-HCV-Ak-positive und nachweisbare HCV-RNA). Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
13. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder Laboranomalien oder andere Umstände, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen, so dass dies nicht im besten Interesse von ist der Teilnehmer zur Teilnahme nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
14. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
15. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
16. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
17. Patienten, die gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren (z. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) oder Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin und Voriconazol)
18. Zeigt ein QTc-Intervall von > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen oder hat eine bekannte Vorgeschichte von angeborener QT-Verlängerung oder Torsade de Pointes (TdP).