Противоопухолевая активность Вактосертиба в комбинации с пембролизумабом у пациентов с акральной меланомой и меланомой слизистых оболочек прогрессировала по сравнению с предыдущим ингибитором контрольных точек иммунитета

Критерии включения:

1. В это исследование будут включены участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия не менее 18 лет, с гистологически подтвержденным диагнозом акральной меланомы или меланомы слизистых оболочек с IV стадией или нерезектабельной меланомой III стадии.
2. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.

3. Прогрессировали после как минимум одной линии терапии, которая должна включать анти-PD-1 (и/или анти-CTLA4) лечение метастатической меланомы.

   1. пациенты с действенной мутацией BRAF также должны получать соответствующую таргетную терапию (ингибитор BRAF и/или ингибитор RAF),
   2. пациент, получающий химиотерапию, может быть зачислен

4. Участники должны были пройти курс лечения mAb против PD-1/L1, вводимого либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или другими видами терапии. Прогрессирование лечения PD-1 определяется соответствием всем следующим критериям:

   1. Получил как минимум 2 дозы утвержденного mAb против PD-1/L1.
   2. Продемонстрировано прогрессирование заболевания после анти-PD-1/L1, как определено RECIST v1.1.
5. в. Прогрессирование заболевания было зарегистрировано в течение 12 недель после введения последней дозы mAb против PD-1/L1. Пациенты должны быть в состоянии глотать таблетки и усваивать вактосертиб.
6. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев
7. Пациенты с метастазами в ЦНС должны иметь стабильную неврологическую функцию без признаков прогрессирования ЦНС в течение 8 недель (т. е. пациенты с контролируемыми, бессимптомными или резецированными метастазами в ЦНС без рентгенологических признаков заболевания).
8. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
9. Участники мужского пола:

Участник мужского пола должен дать согласие на использование противозачаточных средств, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее [120 дней, что соответствует времени, необходимому для отмены любого исследуемого лечения (например, 5 терминальных периодов полувыведения для пембролизумаба). и/или любой активный препарат сравнения/комбинация) плюс дополнительные 90 дней (цикл сперматогенеза) для исследуемого лечения с признаками генотоксичности в любой дозе] после последней дозы исследуемого лечения и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

Женщины-участницы:

Участник-мужчина должен согласиться использовать противозачаточные средства, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и не менее 120 дней 10. Участница имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение 3), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий: 4. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3 ИЛИ b. Женщина-женщина-женщина, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции, приведенным в Приложении 3, в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней (соответствует времени, необходимому для отмены любых исследуемых препаратов (пембролизумаб и вактосертиб) плюс 30 дней (менструальный цикл) для исследуемых препаратов с риском генотоксичности после последней дозы исследуемого препарата.

11. Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.

12. Иметь адекватную функцию органа, как определено ниже. Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследования.

• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC)≥1500/мкл
• Тромбоциты≥100 000/мкл
• Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л

• Креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанныйb клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ

  ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН учреждения

• Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (≤ 3 × ВГН для участников с метастазами в печень) ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН
• АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для участников с метастазами в печень)
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов

Критерий исключения:

1. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до [рандомизации/распределения] (см. Приложение 3). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
2. Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
3. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается введение убитых вакцин.
4. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
5. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
6. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Не исключаются участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ, за исключением рака мочевого пузыря in situ, которые прошли потенциально излечивающую терапию.
7. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
8. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
9. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
10. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
11. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
12. Сопутствующая активная инфекция гепатита В (определяется как HBsAG-положительный результат и/или определяемая ДНК ВГВ) и вируса гепатита С (определяется как анти-ВГС-положительный антител и обнаруживаемая РНК ВГС). Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
13. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии, лабораторных отклонениях или других обстоятельствах, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования, так что это не отвечает интересам участник участвовать, по мнению лечащего исследователя.
14. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
15. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
16. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
17. Пациенты, получающие лечение с одновременным введением сильных индукторов CYP3A4 (например, рифампин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) или ингибиторы (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол)
18. Демонстрирует интервал QTc> 450 мс для мужчин или> 470 мс для женщин, или имеет в анамнезе врожденное удлинение интервала QT или пируэтную желудочковую тахикардию (TdP).