이전 면역 관문 억제제로부터 진행된 말단 및 점막 흑색종 환자에서 Pembrolizumab과 Vactosertib의 항종양 활성

포함 기준:

1. 조직학적으로 확인된 IV기 또는 절제 불가능한 III기 질환이 있는 말단부 또는 점막 흑색종의 진단과 사전 동의서에 서명한 날에 최소 18세인 남성/여성 참가자가 이 연구에 등록됩니다.
2. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태가 0에서 1이어야 합니다. ECOG 평가는 연구 중재의 첫 투여 전 7일 이내에 수행해야 합니다.

3. 전이성 흑색종에 대한 항-PD-1(및/또는 항-CTLA4) 치료를 포함해야 하는 최소 한 줄의 요법 후에 진행되었습니다.

   1. 실행 가능한 BRAF 돌연변이가 있는 환자는 또한 적절한 표적 요법(BRAF 억제제 및/또는 RAF 억제제)으로 치료를 받아야 합니다.
   2. 화학 요법으로 치료받은 환자는 등록할 수 있습니다.

4. 참가자는 항-PD-1/L1 mAb를 단독 요법으로 또는 다른 관문 억제제 또는 다른 요법과 병용하여 치료를 진행해야 합니다. PD-1 치료 진행은 다음 기준을 모두 충족하여 정의됩니다.

   1. 승인된 항-PD-1/L1 mAb를 최소 2회 투여받았습니다.
   2. RECIST v1.1에 의해 정의된 항-PD-1/L1 후 질병 진행을 입증했습니다.
5. 씨. 진행성 질병은 항-PD-1/L1 mAb의 마지막 투여로부터 12주 이내에 기록되었습니다. 환자는 정제를 삼키고 박토서팁을 흡수할 수 있어야 합니다.
6. 기대 수명 > 3개월
7. CNS 전이가 있는 환자는 8주 이내에 CNS 진행의 증거 없이 안정적인 신경학적 기능을 가져야 합니다(즉, 질병의 방사선학적 증거가 없는 조절된, 무증상 또는 절제된 CNS 전이가 있는 환자).
8. RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있습니다. 이전에 조사된 영역에 위치한 병변은 이러한 병변에서 진행이 입증된 경우 측정 가능한 것으로 간주됩니다.
9. 남성 참가자:

남성 참가자는 치료 기간 동안 그리고 연구 치료를 중단하는 데 필요한 시간에 해당하는 최소 [120일(예: pembrolizumab의 5말기 반감기) 동안 이 프로토콜의 부록 3에 설명된 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 및/또는 모든 활성 비교자/조합) + 모든 용량에서 유전독성의 증거가 있는 연구 치료제의 경우 추가 90일(정자 형성 주기)] 연구 치료제의 마지막 투여 후 이 기간 동안 정자 기증을 삼가십시오.

여성 참가자:

남성 참가자는 치료 기간 동안 그리고 최소 120일 동안 이 프로토콜의 부록 3에 설명된 대로 피임을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성 참가자는 임신하지 않고(부록 3 참조) 모유 수유 중이 아니며 다음 조건 중 하나 이상이 적용되는 경우 참가 자격이 있습니다. 4. 부록 3에 정의된 가임 여성(WOCBP)이 아님 또는 b. 치료 기간 동안 그리고 최소 120일(모든 연구 치료제(펨브롤리주맙 및 박토세르팁)을 제거하는 데 필요한 시간에 해당) + 위험이 있는 연구 치료제에 대한 30일(월경 주기) 동안 부록 3의 피임 지침을 따르기로 동의하는 WOCBP 연구 치료제의 마지막 투여 후 유전독성.

11. 참가자(또는 해당되는 경우 법적으로 허용되는 대리인)는 시험에 대한 서면 동의서를 제공합니다.

12. 다음과 같이 정의된 적절한 기관 기능을 가지고 있습니다. 표본은 연구 개입 시작 전 10일 이내에 수집해야 합니다.

• 절대 호중구 수(ANC)≥1500/µL
• 혈소판≥100 000/µL
• 헤모글로빈≥9.0g/dL 또는 ≥5.6mmol/La

• 크레아티닌 OR 측정 또는 계산b 크레아티닌 청소율(GFR은 크레아티닌 또는 CrCl 대신 사용할 수도 있음)≤1.5 × ULN 또는

  크레아티닌 수치가 >1.5 × 기관 ULN인 참가자의 경우 30mL/분 이상

• 총 빌리루빈≤1.5 × ULN(간 전이가 있는 참가자의 경우 ≤3 × ULN) 또는 총 빌리루빈 수치가 >1.5 × ULN인 참가자의 경우 직접 빌리루빈 ≤ULN
• AST(SGOT) 및 ALT(SGPT)≤2.5 × ULN(간 전이 참가자의 경우 ≤5 × ULN)
• 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT), 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤1.5 × ULN

제외 기준:

1. [무작위화/할당] 전 72시간 이내에 양성 소변 임신 검사를 받은 WOCBP(부록 3 참조). 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다.
2. 연구 개입 시작 2주 이내에 이전에 방사선 요법을 받았음. 참가자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되었고, 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며, 방사선 폐렴이 없어야 합니다. 비-CNS 질환에 대한 완화 방사선(2주 이하의 방사선 요법)의 경우 1주 세척이 허용됩니다.
3. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신 또는 약독화 생백신을 접종받은 자. 죽은 백신의 투여가 허용됩니다.
4. 현재 참여하고 있거나 연구 에이전트의 연구에 참여했거나 연구 개입의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 연구 장치를 사용했습니다.
5. 면역결핍 진단을 받았거나 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법(프레드니손 등가물을 매일 10mg 초과 투여) 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 환자.
6. 진행 중이거나 지난 3년 이내에 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양이 있습니다. 피부의 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종 또는 방광의 상피내암종을 제외한 상피내암종이 있고 잠재적으로 치료 요법을 받은 참여자는 제외되지 않습니다.
7. 알려진 활동성 CNS 전이 및/또는 암종성 수막염이 있습니다. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 참가자는 방사선학적으로 안정적이고, 즉 반복 영상으로 최소 4주 동안 진행의 증거가 없고(반복 영상은 연구 스크리닝 중에 수행되어야 함) 임상적으로 안정적이며 스테로이드 치료가 필요하지 않은 경우 참여할 수 있습니다. 연구 개입의 첫 투여 전 최소 14일.
8. 펨브롤리주맙 및/또는 그 부형제에 중증 과민증(≥3등급)이 있습니다.
9. 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않으며 허용됩니다.
10. 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴/간질성 폐질환의 병력이 있거나 현재 폐렴/간질성 폐질환이 있는 경우.
11. 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있습니다.
12. 동시 활성 B형 간염(HBsAG 양성 및/또는 검출 가능한 HBV DNA로 정의됨) 및 C형 간염 바이러스(항-HCV Ab 양성 및 검출 가능한 HCV RNA로 정의됨) 감염. 참고: 지역 보건 당국에서 지시하지 않는 한 B형 간염 및 C형 간염에 대한 검사는 필요하지 않습니다.
13. 연구 결과를 혼란스럽게 할 수 있는 모든 상태, 치료 또는 실험실 이상 또는 기타 상황에 대한 병력 또는 현재 증거가 있거나 연구의 전체 기간 동안 참가자의 참여를 방해하여 참가자에게 최선의 이익이 되지 않음 참가자는 치료 조사자의 의견에 따라 참여할 수 있습니다.
14. 임상시험의 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 정신과적 또는 약물 남용 장애가 있음을 알고 있습니다.
15. 스크리닝 방문을 시작으로 시험 치료의 마지막 투약 후 120일까지 예상되는 연구 기간 내에 임신 또는 모유 수유 중이거나 임신 또는 아이의 아버지가 될 것으로 예상됩니다.
16. 동종 조직/고형 장기 이식을 받았습니다.
17. 강력한 CYP3A4 유도제(예: 리팜핀, 페니토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈 및 세인트 존스 워트) 또는 억제제(예: 클래리트로마이신, 자몽 주스, 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 텔리트로마이신 및 보리코나졸)
18. 남성의 경우 QTc 간격 >450ms, 여성의 경우 >470ms를 나타내거나 선천성 QT 연장 또는 Torsade de pointes(TdP)의 알려진 병력이 있습니다.