Protinádorová aktivita vactosertibu v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů s akrálním a slizničním melanomem progrese z předchozího inhibitoru imunitního kontrolního bodu

Kritéria pro zařazení:

1. Do této studie budou zařazeni muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou akrálního nebo slizničního melanomu s onemocněním stadia IV nebo neresekovatelného stadia III.
2. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před první dávkou studijní intervence

3. Progrese po alespoň jedné linii terapie, která musí zahrnovat anti-PD-1 (a/nebo anti-CTLA4) léčbu metastatického melanomu.

   1. pacienti s účinnou mutací BRAF musí být také léčeni vhodnou cílenou terapií (inhibitor BRAF a/nebo inhibitor RAF),
   2. může být zařazen pacient léčený chemoterapií

4. Účastníci musí pokročit v léčbě anti-PD-1/L1 mAb podávanou buď jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi. Progrese léčby PD-1 je definována splněním všech následujících kritérií:

   1. Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Prokázal progresi onemocnění po anti-PD-1/L1, jak je definováno v RECIST v1.1.
5. C. Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/L1 mAb. Pacienti musí být schopni polykat tablety a absorbovat vactosertib.
6. Předpokládaná délka života > 3 měsíce
7. Pacienti s metastázami do CNS musí mít stabilní neurologickou funkci bez známek progrese CNS do 8 týdnů (tj. pacienti s kontrolovanými, asymptomatickými nebo resekovanými metastázami do CNS bez radiologických známek onemocnění)
8. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
9. Mužští účastníci:

Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v Příloze 3 tohoto protokolu, během léčebného období a po dobu nejméně [120 dnů, což odpovídá době potřebné k odstranění jakékoli studijní léčby (léčeb) (např. 5 terminálních poločasů pro pembrolizumab a/nebo jakýkoli aktivní komparátor/kombinace) plus dalších 90 dní (cyklus spermatogeneze) pro studijní léčbu s důkazem genotoxicity v jakékoli dávce] po poslední dávce studijní léčby a zdržet se darování spermií během tohoto období.

Ženské účastnice:

Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně popsáno v příloze 3 tohoto protokolu, během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů 10. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha 3), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek: 4. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 3 NEBO b. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů (odpovídající času potřebnému k vyloučení jakékoli studované léčby (pembrolizumab a vactosertib) a 30 dnů (menstruační cyklus) u studované léčby s rizikem řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 3 genotoxicity po poslední dávce studované léčby.

11. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.

12. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže. Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní intervence.

• Absolutní počet neutrofilů (ANC)≥1500/µL
• Krevní destičky≥100 000/ul
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/La

• Kreatinin OR Měřeno nebo vypočtenob clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl)≤1,5 × ULN NEBO

  ≥30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami) NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) a ALT (SGPT)≤2,5 × ULN (≤5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT), Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

Kritéria vyloučení:

1. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před [randomizací/přidělením] (viz Příloha 3). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
2. Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
3. Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
4. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
5. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
6. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ, s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
7. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
8. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
9. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
10. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
11. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
12. Souběžná aktivní infekce virem hepatitidy B (definovaná jako HBsAG pozitivní a/nebo detekovatelná HBV DNA) a virem hepatitidy C (definovaná jako pozitivní anti-HCV Ab a detekovatelná HCV RNA). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
13. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě nebo jiné okolnosti, které by mohly zmást výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu účastníka k účasti podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
14. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
15. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
16. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
17. Pacienti léčení současným podáváním silných induktorů CYP3A4 (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovaná) nebo inhibitory (např. klarithromycin, grapefruitový džus, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, telithromycin a vorikonazol)
18. Prokazuje QTc interval > 450 ms pro muže nebo > 470 ms pro ženy, nebo má známou anamnézu vrozeného prodloužení QT nebo Torsade de pointes (TdP).